a Badania kliniczne fazy I nad komórkami CAR-T ukierunkowanymi na CD19 w nawrotowym/opornym na leczenie chłoniaku z komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent lub jego opiekun wyraża zgodę na udział w badaniu klinicznym i podpisuje ICF, wskazując, że rozumie cel i przebieg badania klinicznego oraz wyraża chęć udziału w badaniu;
2. Wiek ≥18 lat, płeć nieograniczona;

3. Potwierdzone rozpoznanie cytologiczne lub histologiczne chłoniaka nieziarniczego z komórek B według kryteriów WHO 2017, obejmujące następujące typy patologiczne:

   1. Chłoniak rozlany z dużych komórek B: w tym typ nieswoisty (DLBCL, NOS), DLBCL z przewlekłym zapaleniem, pierwotny DLBCL skóry (typ kończyny dolnej), DLBCL EBV-dodatni (NOS);
   2. Chłoniaki z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (w tym NOS i chłoniaki z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6);
   3. Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B;
   4. Bogaty T/chłoniak histiocytarny z dużych komórek B;
   5. Transformowany DLBCL (np. transformowany DLBCL chłoniaka grudkowego, przewlekłej białaczki limfatycznej/chłoniaka z małych limfocytów B, chłoniaka strefy brzeżnej itp.);
   6. chłoniak grudkowy stopnia 3b (FL3b);

4. Osoby, które w przeszłości otrzymywały odpowiednie leczenie przeciwciałem monoklonalnym CD20 i antracyklinami (z wyjątkiem pacjentów, u których wynik testu na CD20 i antracykliny był negatywny, lub którzy nie tolerują lub nie przystosowują się do terapii przeciwciałem monoklonalnym CD20 lub mają inne schorzenia, w których stosowanie przeciwciała monoklonalnego CD20 nie jest uważane za właściwe przez badaczy), w przypadku osób uczulonych na przeciwciało monoklonalne CD20 lub u których występują nietolerowane poważne działania niepożądane po zastosowaniu, lub mają aktywne infekcje i poważne problemy sercowo-naczyniowe itp.), definicja nawrotu lub oporności jest spełniona podczas ekranizacja:

   1. Nawrót: nawrót postępu choroby lub nawrót po osiągnięciu CR przy standardowym leczeniu;
   2. Trudne w leczeniu: Najlepszym efektem leczniczym po co najmniej 4 kursach leczenia pierwszej linii/co najmniej 2 kursach leczenia ostatniej linii (2 linie i więcej) jest stabilizacja choroby (SD) i czas utrzymania SD po ostatniej dawce nie przekracza 6 miesięcy; Lub najlepszą reakcją na ostatnie leczenie była progresja choroby (PD);
   3. Brak remisji, progresji choroby lub nawrotu po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych;
   4. Pacjenci z chłoniakiem transformacyjnym, którzy otrzymali chemioterapię przed transformacją i nie uzyskali remisji, progresji choroby ani nawrotu po leczeniu ratunkowym po transformacji.
5. Wyniki immunohistochemiczne lub cytometrii przepływowej wykazały dodatnią ekspresję CD19;
6. ECOG 0 ~ 1 pkt (załącznik nr 3);
7. Oczekiwany czas przeżycia wynosi 12 tygodni lub więcej;
8. Zgodnie z wydaniem standardu Lugano z 2014 r. podstawą oceny jest co najmniej jedna dwuwymiarowa, mierzalna zmiana: dla zmiany wewnątrzguzowej definiuje się ją jako: o dużej średnicy > 1,5 cm; W przypadku zmian pozawęzłowych średnica długości powinna wynosić > 1,0 cm;

9. Funkcje ważnych narządów są w zasadzie normalne:

   1. Czynność serca: echokardiografia serca sugeruje frakcję wyrzutową serca ≥50%;
   2. Kreatynina w surowicy ≤2,0× GGN lub klirens kreatyniny ≥60ml/min (wzór CockcroftGaulta);
   3. ALT i AST ≤3,0 × GGN (≤5,0×GGN dla pacjentów z naciekiem wątroby);
   4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (bilirubina całkowita ≤3,0 × GGN w zespole Gilberta);
   5. Nasycenie krwi tlenem ≥92% w stanie beztlenowym;
   6. Rutyna krwi: neutrofile ≥1,0×109/l, płytki krwi ≥75×109/l, hemoglobina ≥80g/l (z inwazją szpiku kostnego, neutrofile ≥0,5×109/l, płytki krwi ≥50×109/l).
10. Brak poważnych zaburzeń psychicznych;
11. Można ustalić dostęp żylny niezbędny do pobrania, a pobranie komórek jednojądrzastych można przeprowadzić zgodnie z oceną badacza i nie ma przeciwwskazań do innego pobrania komórek;
12. Kobiety w wieku rozrodczym, które uzyskały negatywny wynik testu ciążowego oraz wszystkie badane wyrażają zgodę na stosowanie niezawodnej i skutecznej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży (z wyłączeniem antykoncepcji bezpiecznego okresu) przez 1 rok od podpisania świadomej zgody na otrzymanie wlewu komórek MC-1-50 . W tym między innymi: abstynencja, wszczepialny progesteronowy środek antykoncepcyjny może hamować owulację; Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); Wewnątrzmaciczny system uwalniania hormonów; Wazektomia małżeńska; Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, dopochwowe i przezskórne), które hamują owulację; Progesteronowe środki antykoncepcyjne (doustne lub do wstrzykiwań), które hamują owulację; Mężczyźni uprawiający seks z płodną kobietą muszą wyrazić zgodę na stosowanie barierowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy i pianki/żelu/filmu/emulsji/czopka) o działaniu plemnikobójczym. Jednocześnie pacjent powinien obiecać, że w ciągu 1 roku od wlewu komórek nie będzie dawcą komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) ani nasienia do celów wspomaganego rozrodu.

Kryteria wyłączenia:

1. Zezwolono na włączenie wtórnego chłoniaka OUN, z wyjątkiem przypadków z aktywnym naciekiem OUN lub objawami zajęcia OUN lub pierwotnym chłoniakiem OUN w momencie badania przesiewowego;
2. Pacjenci, którzy przed badaniem przesiewowym otrzymali terapię CAR-T lub inną terapię komórkami modyfikowanymi genowo;
3. Otrzymał allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) przed badaniem przesiewowym;

4. Otrzymał następującą terapię przeciwnowotworową przed infuzją komórek: otrzymał chemioterapię, terapię celowaną i inne leczenie farmakologiczne (kondycjonowanie wstępne) w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy)

   Z wyjątkiem terapii i chemioterapii osłonowej w przypadku chłoniaka OUN, które należy przerwać na 1 tydzień przed wlewem komórek); Otrzymane promieniowanie w ciągu 14 dni;

5. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) dodatni i wykrywalność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) we krwi obwodowej większa niż normalny zakres; Dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i wykrywalność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) we krwi obwodowej większa niż normalny zakres; Pozytywny wynik na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); Kiła dodatnia; Dodatni wynik testu DNA na wirusa cytomegalii (CMV);

6. Czy cierpisz na którąkolwiek z poniższych chorób serca:

   1. Zastoinowa niewydolność serca w stadium III lub IV; New York Heart Association (NYHA);
   2. przebył zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
   3. klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub niewyjaśnione omdlenia (inne niż te spowodowane przez wazowagalę lub odwodnienie) w wywiadzie;
   4. Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna;
7. Aktywne lub niekontrolowane zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego występuje w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym;
8. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia 2 do 4 lub przewlekła GVHD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowała w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
9. Udar naczyniowo-mózgowy lub napad padaczkowy wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
10. Wystąpienie zdarzeń związanych z embolizacją żył głębokich lub tętnic głębokich w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;

11. Słaba kontrola nadciśnienia w badaniu przesiewowym, definiowanego jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg (wartości ciśnienia krwi mierzone są na podstawie średniej z 3 odczytów wykonanych w odstępie co najmniej 2 minut

    Pacjenci z ciśnieniem krwi ≥160/100 mmHg w początkowej fazie przesiewowej mogą otrzymać leczenie przeciwnadciśnieniowe, a jeśli po leczeniu ciśnienie krwi jest dobrze kontrolowane, a ciśnienie krwi < 160/100 mmHg może zostać poddane badaniom przesiewowym);

12. Wiadomo, że cierpi na aktywne lub niekontrolowane choroby autoimmunologiczne, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, układowe zapalenie naczyń itp., z wyjątkiem chorób skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (np. Łuszczyca);
13. Badania przesiewowe w kierunku śródmiąższowej choroby płuc wymagającej leczenia;
14. Nowotwory złośliwe inne niż chłoniak nieziarniczy z komórek B (z wyjątkiem nowotworów bez aktywnej zmiany i po leczeniu > 2 lat oraz odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka prostaty po radykalnym zabiegu chirurgicznym, raka przewodowego) in situ po radykalnej operacji);
15. Otrzymano żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
16. Brał udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed badaniem przesiewowym;
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, a także osoby płci męskiej i żeńskiej planujące założenie rodziny w ciągu 1 roku od otrzymania transfuzji komórek MC-1-50;
18. Okoliczności uznane za nieodpowiednie do udziału w badaniu przez innych badaczy.