一项 Ia/Ib 期开放标签、多剂量研究，旨在确定 Venetoclax 联合口服地西他滨/西达嗪 (ASTX727) 治疗复发/难治性急性髓系白血病儿科患者的推荐剂量，评估 PK、PD、安全性和活性（反洗钱）

纳入标准：

1. 根据世界卫生组织标准，患有复发/难治性 AML 的儿科参与者。

2. 通过形态学或流式细胞术评估，参与者的骨髓中原始细胞必须≥ 5%。

   然而，如果无法获得足够的骨髓样本，并且有明确证据表明外周血中原始细胞≥5％的白血病或按照世界卫生组织2022年标准规定的定义遗传异常的AML，则参与者可以入组。

3. 表现状态：≤ 16 岁的参与者 Lansky ≥ 50，> 16 岁的参与者 Karnofsky ≥ 50%。
4. 年龄≥2岁且≤18岁
5. 能够吞服药片

6. 以下基线实验室数据：

   1. 血清总胆红素≤1.5 x 年龄正常上限 (ULN)。 已知患有吉尔伯特综合征的参与者的总胆红素可能高达 ≤5 x ULN（年龄上限）。
   2. 肌酐清除率（施瓦茨公式）或放射性同位素 GFR ≥ 60ml/min/1.73 m2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：
   3. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN；如果怀疑有白血病肝脏受累，则≤5 x ULN。
   4. 育龄女性必须在首次服用研究药物前 14 天内血清或尿液 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 妊娠试验结果为阴性，并且必须同意在研究期间使用以下有效避孕方法之一最后一剂研究药物后 6 个月内。 有效的节育方法包括：

   我。避孕药、皮肤贴剂、注射剂、植入物（由医疗保健提供者置于皮下） ii． 宫内节育器 (IUD) iii． 与杀精剂 iv 一起使用的避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。 禁欲E．男性，如果伴侣怀孕或怀疑怀孕，需要立即通知医生。 在本研究中以及最后一次治疗后的 3 个月内，患者不应出于繁殖目的捐献精子。 在本研究期间以及最后一次治疗后的 3 个月内，他需要使用安全套。

7. 在完成任何与研究相关的程序之前，至少一位家长或 LAR 必须签署知情同意书，并且必须有年龄适当的受试者同意的文件。

排除标准：

1. 伴随其他抗癌治疗和/或参与除羟基脲之外的任何其他研究性临床试验。 同时使用羟基脲应仅限于前 2 个治疗周期。
2. 另一种原发性侵袭性恶性肿瘤的病史尚未得到明确治疗且处于缓解期。 无论诊断时间如何（包括伴随诊断），患有非黑色素瘤皮肤癌或原位癌的参与者都有资格。
3. 存在临床上显着的不受控制的中枢神经系统 (CNS) 病理，例如癫痫、儿童癫痫发作、轻瘫、失语、中风、严重脑损伤、器质性脑综合征或精神病。
4. 活动性脑/脑膜疾病的证据。 如果经过先前的治疗明确治疗，并且在同意时没有活动性疾病的证据，并且至少连续 2 次脊髓液残余白血病评估呈阴性且影像学阴性（仅当先前显示 CNS 证据时才需要影像学检查），则参与者可能有 CNS 白血病受累病史脊髓液评估未记录白血病）。
5. 患有不受控制的活动性感染（病毒、细菌或真菌）或其他疾病的参与者预计会干扰 PI 评估研究药物疗效的能力。 同时使用抗微生物药物控制感染是可以接受的，并且根据机构指南进行抗微生物预防是可以接受的。

6. 已知活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]），或有病史中的慢性乙型或丙型肝炎感染或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，但以下情况除外：

   A。 有肝炎病史且聚合酶链反应（定性或定量）阴性的患者，或有天冬氨酸转氨酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶和丙氨酸转氨酶 (ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 <2.0×上限值的病情稳定记录正常限度 (ULN) 可能符合本研究的条件。

   b) 有 HIV 病史且过去 3 个月病毒载量无法检测到且同意维持抗病毒治疗的受试者可能有资格参加本研究。

7. 肝硬化或其他严重活动性肝病或疑似主动酗酒。
8. 排除患有活动性 GVHD 的参与者和服用免疫抑制药物治疗 GVHD 的参与者。 要求参与者停用钙调神经磷酸酶抑制剂至少 4 周才有资格。

9. 在开始研究药物之前 2 周内接受过既往化疗/放疗/研究治疗，但以下情况除外：

   A。为了减少循环原始细胞计数或姑息治疗：静脉注射阿糖胞苷、类固醇或羟基脲。 这些试剂无需清洗。

10. 怀孕或哺乳期的女性。
11. 有生育能力的男性或女性受试者不愿意使用经批准的有效避孕方法。
12. 研究者认为可能增加与研究参与或研究产品管理相关的风险或可能干扰研究结果的解释和/或使参与者不适合的其他严重的、不受控制的急性或慢性医疗或精神疾病或实验室异常报名参加本研究。
13. 患有急性早幼粒细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病或骨髓衰竭综合征的参与者不符合资格。
14. 已知或怀疑对地西他滨、西达嗪或维奈托克过敏。
15. 服用已知由 CDA 代谢的伴随药物的参与者将需要审查药物并评估在可能入组前 24 小时、接触西达嗪时以及最后一次口服地西他滨后 24 小时内避免用药可能产生的影响/西达嗪。
16. 患有认知障碍的成年（= 18 岁）参与者将没有资格参加本研究。