En öppen fas Ia/Ib, flerdosstudie för att bestämma den rekommenderade dosen, utvärdera PK, PD, säkerhet och aktivitet av Venetoclax i kombination med oral decitabin/cedazuridin (ASTX727) hos pediatriska patienter med återfall/refraktär leukemi aknemi (AML)

Inklusionskriterier:

1. Pediatriska deltagare med återfall/refraktär AML enligt WHO-kriterier.

2. Deltagarna måste ha ≥ 5 % blaster i benmärgen enligt bedömning av morfologi eller flödescytometri.

   Men om ett adekvat benmärgsprov inte kan erhållas, kan deltagare registreras om det finns otvetydiga bevis på leukemi med ≥ 5 % blaster i det perifera blodet eller en AML som definierar genetisk abnormitet enligt WHO 2022-kriterierna.

3. Prestationsstatus: Lansky ≥ 50 för deltagare som är ≤ 16 år och Karnofsky ≥ 50 % för deltagare som är > 16 år.
4. Ålder ≥2 år och ≤18 år
5. Kan svälja piller

6. Följande baslinjelaboratoriedata:

   1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) för ålder. Deltagare med känt Gilberts syndrom kan ha ett totalt bilirubin upp till ≤5 x ULN för ålder.
   2. Kreatininclearance (Schwartz-Formula) eller radioisotop GFR ≥ 60ml/min/1,73 m2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:
   3. Alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN vid misstänkt leukemi leverinblandning.
   4. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel och måste gå med på att använda en av följande effektiva preventivmetoder under studien och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Effektiva metoder för preventivmedel inkluderar:

   i. P-piller, hudplåster, skott, implantat (placerade under huden av en vårdgivare) ii. Intrauterina enheter (IUD) iii. Kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvlock) som används tillsammans med spermiedödande medel iv. Abstinens e. Män måste genast informera läkaren om partnern blir gravid eller misstänker graviditet. Under denna studie och under 3 månader efter den sista behandlingen bör patienten inte donera spermier för reproduktionsändamål. Han kommer att behöva använda kondom under denna studie och i 3 månader efter den sista behandlingen.

7. Minst en förälder eller LAR måste underteckna informerat samtycke och det måste finnas dokumentation om samtycke från försökspersonen, beroende på ålder, innan några studierelaterade procedurer genomförs.

Exklusions kriterier:

1. Samtidig annan anti-cancerterapi och/eller deltagande i andra kliniska prövningar förutom hydroxiurea. Samtidig användning av hydroxiurea bör begränsas till endast de första 2 behandlingscyklerna.
2. Historik om en annan primär invasiv malignitet som inte har behandlats definitivt och som är i remission. Deltagare med icke-melanom hudcancer eller med karcinom in situ är berättigade oavsett tid från diagnos (inklusive samtidiga diagnoser).
3. Förekomst av kliniskt signifikant okontrollerad patologi i centrala nervsystemet (CNS) såsom epilepsi, barndomskramp, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, organiskt hjärnsyndrom eller psykos.
4. Bevis på aktiv cerebral/meningeal sjukdom. Deltagarna kan ha en historia av CNS leukemi involvering om de definitivt behandlats med tidigare terapi och inga tecken på aktiv sjukdom vid tidpunkten för samtycke med minst 2 på varandra följande negativa bedömningar av ryggmärgsvätska för kvarvarande leukemi och negativ bildbehandling (avbildning krävs endast om tidigare visat tecken på CNS leukemi som inte på annat sätt dokumenterats genom bedömning av ryggmärgsvätska).
5. Deltagare med okontrollerade, aktiva infektioner (viral, bakteriell eller svamp) eller annan sjukdom förväntas störa PI:s förmåga att bedöma studieläkemedlets effektivitet. Infektioner kontrollerade med samtidiga antimikrobiella medel är acceptabla, och antimikrobiell profylax enligt institutionella riktlinjer är acceptabla.

6. Känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg reactive), eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras), eller kronisk hepatit B eller C infektion eller humant immunbristvirus (HIV) infektion i medicinsk historia, med följande undantag:

   a. De med en historia av hepatit med en negativ polymeraskedjereaktion (antingen kvalitativ eller kvantitativ) ELLER har dokumentation av stabil sjukdom med aspartataminotransferas (AST)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamintransferas <2,0×upper. normalgräns (ULN) kan vara berättigad till denna studie.

   b) Försökspersoner med anamnes på HIV som har en odetekterbar virusmängd under de senaste 3 månaderna och som samtycker till att upprätthålla antiviral terapi, kan vara berättigade till studien.

7. Levercirros eller annan allvarlig aktiv leversjukdom eller med misstänkt aktivt alkoholmissbruk.
8. Uteslut deltagare med aktiv GVHD och de på immunsuppressiva läkemedel för behandling av GVHD. Kräv att deltagarna är borta från kalcineurinhämmare i minst 4 veckor för att vara berättigade.

9. Föregående kemoterapi/strålbehandling/undersökningsterapi inom 2 veckor före start av studieläkemedel med följande undantag:

   a. För att minska antalet cirkulerande blaster eller palliation: intravenöst cytarabin, steroider eller hydroxiurea. Ingen tvättning behövs för dessa medel.

10. Kvinnor som är gravida eller ammar.
11. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i fertil ålder, ovilliga att använda ett godkänt, effektivt preventivmedel.
12. Andra allvarliga, okontrollerade akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller prövningsproduktadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och/eller skulle göra deltagaren olämplig för anmälan till denna studie.
13. Deltagare med akut promyelocytisk leukemi, juvenil myelomonocytisk leukemi eller benmärgssviktsyndrom är inte berättigade.
14. Känd eller misstänkt överkänslighet mot decitabin, cedazuridin eller venetoclax.
15. Deltagare på samtidig medicinering som är kända för att metaboliseras av CDA kommer att behöva granska medicineringen och utvärdera möjliga effekter av att undvika dosering under 24 timmar före eventuell inskrivning, vid tidpunkten för exponering för cedazuridin och 24 timmar efter den sista dosen av oral decitabin /cedazuridin.
16. Deltagare i vuxen ålder (= 18 år) som är kognitivt nedsatt kommer inte att vara berättigade till denna studie.