再発/難治性急性骨髄性白血病の小児患者を対象に、経口デシタビン/セダズリジン (ASTX727) と併用したベネトクラクスの推奨用量を決定し、PK、PD、安全性、および活性を評価する第 Ia/Ib 相非盲検複数回投与試験(AML)

包含基準:

1. WHOの基準による再発/難治性AMLの小児参加者。

2. 参加者は、形態学またはフローサイトメトリーによる評価で骨髄内に 5% 以上の芽球が存在する必要があります。

   ただし、適切な骨髄サンプルが入手できない場合、末梢血中の芽球数が 5% 以上である白血病、または WHO 2022 基準で規定されている遺伝子異常を定義する AML の明白な証拠がある場合には、参加者を登録することができます。

3. パフォーマンスステータス: 16 歳以下の参加者の場合は Lansky ≥ 50、16 歳以上の参加者の場合は Karnofsky ≥ 50%。
4. 年齢 2 歳以上 18 歳以下
5. 錠剤を飲み込むことができる

6. 以下のベースライン検査データ:

   1. 総血清ビリルビン ≤1.5 x 年齢の正常値の上限 (ULN)。 ギルバート症候群であることがわかっている参加者は、総ビリルビン値が年齢の ULN の 5 倍以下である可能性があります。
   2. クレアチニン クリアランス (シュワルツ式) または放射性同位体 GFR ≥ 60ml/分/1.73 m2、または以下の年齢/性別に基づく血清クレアチニン:
   3. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3 x ULN。白血病性肝臓への関与が疑われる場合、≤5 x ULN。
   4. 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前の14日以内に、血清または尿中のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-HCG）妊娠検査結果が陰性でなければならず、治験中に以下の効果的な避妊法のいずれかを使用することに同意しなければなりません。研究薬の最後の投与後6か月間。 効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

   私。経口避妊薬、皮膚パッチ、注射剤、インプラント（医療提供者によって皮膚の下に設置される） ｉｉ． 子宮内器具（ＩＵＤ） ｉｉｉ． 殺精子剤とともに使用されるコンドームまたは閉塞キャップ（隔膜または頸椎/円蓋キャップ） iv． 禁欲 e.男性の場合、パートナーが妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、すぐに医師に知らせる必要があります。 この研究中および最後の治療後 3 か月間は、患者は生殖目的で精子を提供すべきではありません。 この研究中および最後の治療後3か月間はコンドームを使用する必要があります。

7. 研究関連の手順を完了する前に、少なくとも一方の両親または LAR がインフォームド・コンセントの署名を提供する必要があり、年齢に応じて被験者による同意の文書が存在する必要があります。

除外基準:

1. 他の抗がん療法の併用および/またはヒドロキシウレアを除く他の治験臨床試験への参加。 ヒドロキシ尿素の同時使用は、治療の最初の 2 サイクルのみに限定する必要があります。
2. -最終的な治療を受けておらず、寛解状態にある別の原発性浸潤性悪性腫瘍の病歴。 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんを患う参加者は、診断からの期間に関係なく（付随する診断を含む）参加資格があります。
3. てんかん、小児発作、不全麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、器質性脳症候群、精神病など、臨床的に重大な制御されていない中枢神経系（CNS）病変の存在。
4. 活動性の脳/髄膜疾患の証拠。 参加者は、前治療で根治的治療を受けており、同意時に活動性疾患の証拠がなく、残存白血病に対する少なくとも2回連続の髄液陰性評価および画像陰性（以前にCNSの証拠を示した場合にのみ画像検査が必要）である場合、CNS白血病関与の病歴を有している可能性があります。白血病は髄液評価によって別途記録されていない）。
5. 制御されていない活動性感染症（ウイルス、細菌、または真菌）またはその他の疾患を患っている参加者は、PIが治験薬の有効性を評価する能力を妨げると予想されます。 同時抗菌薬で管理されている感染症は許容され、施設のガイドラインに従った抗菌予防も許容されます。

6. 既知の活動性B型肝炎（例、HBs抗原反応性）、またはC型肝炎（例、HCV RNA [定性的]が検出される）、または病歴における慢性B型肝炎またはC型肝炎感染またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症。ただし、以下の例外がある：

   ａ． 陰性ポリメラーゼ連鎖反応（定性的または定量的）を伴う肝炎の病歴がある、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ<2.0×上限を伴う安定した疾患の記録がある患者正常限界（ULN）はこの研究の対象となる可能性があります。

   b) HIV 感染歴があり、過去 3 か月間ウイルス量が検出不能であり、抗ウイルス療法を維持することに同意する被験者は、研究の対象となる可能性があります。

7. 肝硬変またはその他の重篤な活動性肝疾患、または活動性アルコール乱用の疑いがある。
8. 活動性 GVHD の参加者および GVHD の治療のために免疫抑制剤を服用している参加者は除外します。 参加資格を得るには、参加者が少なくとも 4 週間カルシニューリン阻害剤を服用していないことが必要です。

9. -治験薬の開始前2週間以内に化学療法/放射線療法/治験療法を行っている。ただし、以下の例外がある：

   ａ．循環芽球数を減らすか緩和するには、シタラビン、ステロイド、またはヒドロキシ尿素の静脈内投与。 これらの薬剤については洗い流す必要はありません。

10. 妊娠中または授乳中の女性。
11. 妊娠の可能性があり、承認された効果的な避妊手段の使用を希望しない男性または女性の対象。
12. 治験責任医師の意見において、治験参加または治験薬投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または治験結果の解釈を妨げる可能性がある、および/または治験参加者を不適切にする可能性がある、その他の重度で制御されていない急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常この研究への登録のために。
13. 急性前骨髄球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、または骨髄不全症候群を患っている方は参加資格がありません。
14. デシタビン、セダズリジン、またはベネトクラクスに対する過敏症が既知または疑われる。
15. CDAによって代謝されることが知られている併用薬を服用している参加者は、薬剤の再検討と、登録可能性のある24時間前、セダズリジン曝露時、および経口デシタビンの最後の投与後24時間以内に投与を回避した場合の影響の可能性を評価する必要がある。 /セダズリジン。
16. 認知障害のある成人年齢（= 18 歳）の参加者は、この研究の参加資格がありません。