Otwarte badanie fazy Ia/Ib z wielokrotnymi dawkami, mające na celu określenie zalecanej dawki, ocenę PK i PD, bezpieczeństwa i aktywności wenetoklaksu w skojarzeniu z doustną decytabiną/cedazurydyną (ASTX727) u dzieci i młodzieży z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (AML)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy pediatryczni z nawrotową/oporną na leczenie AML według kryteriów WHO.

2. Uczestnicy muszą mieć ≥ 5% blastów w szpiku kostnym, co ocenia się za pomocą morfologii lub cytometrii przepływowej.

   Jeżeli jednak nie można uzyskać odpowiedniej próbki szpiku kostnego, uczestnicy mogą zostać włączeni do badania, jeśli istnieją jednoznaczne dowody na białaczkę z liczbą blastów ≥ 5% we krwi obwodowej lub AML określającą nieprawidłowości genetyczne zgodnie z kryteriami WHO z 2022 r.

3. Stan sprawności: Lansky ≥ 50 dla uczestników w wieku ≤ 16 lat i Karnofsky ≥ 50% dla uczestników w wieku > 16 lat.
4. Wiek ≥2 lata i ≤18 lat
5. Potrafi połykać pigułki

6. Następujące podstawowe dane laboratoryjne:

   1. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) dla wieku. Uczestnicy ze znanym zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny całkowitej do ≤5 x GGN w zależności od wieku.
   2. Klirens kreatyniny (wzór Schwartza) lub radioizotop GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 x GGN; ≤5 x GGN w przypadku podejrzenia zajęcia wątroby w przebiegu białaczki.
   4. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-HCG) w surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i muszą wyrazić zgodę na stosowanie w trakcie badania jednej z następujących skutecznych metod antykoncepcji oraz przez 6 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku. Skuteczne metody kontroli urodzeń obejmują:

   I. Tabletki antykoncepcyjne, plastry naskórne, zastrzyki, implanty (umieszczane pod skórą przez pracownika służby zdrowia) ii. Wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) iii. Prezerwatywa lub nasadka okluzyjna (przepona lub nasadka szyjna/sklepkowa) stosowana ze środkiem plemnikobójczym iv. Abstynencja tj. Mężczyźni powinni natychmiast poinformować lekarza, jeśli partnerka zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę. W trakcie tego badania oraz przez 3 miesiące po ostatnim zabiegu pacjentka nie powinna oddawać nasienia w celu rozrodu. W trakcie tego badania i przez 3 miesiące po ostatnim zabiegu będzie musiał używać prezerwatywy.

7. Przynajmniej jeden z rodziców lub LAR musi złożyć podpis świadomej zgody, a przed zakończeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem musi zostać przedstawiona dokumentacja zgody uczestnika, stosownie do wieku.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne inne leczenie przeciwnowotworowe i (lub) udział w jakichkolwiek innych badaniach klinicznych z wyjątkiem hydroksymocznika. Jednoczesne stosowanie hydroksymocznika należy ograniczyć wyłącznie do pierwszych 2 cykli leczenia.
2. Historia innego pierwotnego inwazyjnego nowotworu złośliwego, który nie został ostatecznie wyleczony i znajduje się w remisji. Uczestnicy cierpiący na nieczerniakowe nowotwory skóry lub nowotwory in situ kwalifikują się bez względu na czas od rozpoznania (w tym rozpoznania współistniejące).
3. Obecność klinicznie istotnej, niekontrolowanej patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takiej jak padaczka, napady padaczkowe u dzieci, niedowład, afazja, udar, ciężkie uszkodzenia mózgu, organiczny zespół mózgowy lub psychoza.
4. Dowody na aktywną chorobę mózgu/opon mózgowych. Uczestnicy mogą mieć historię zajęcia białaczki w OUN, jeśli zostaną ostatecznie leczeni wcześniejszą terapią i nie mogą wykazywać oznak aktywnej choroby w momencie wyrażenia zgody, z co najmniej 2 kolejnymi negatywnymi ocenami płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku resztkowej białaczki i ujemnymi obrazami obrazowymi (obrazowanie wymagane tylko jeśli wcześniej wykazano objawy OUN białaczka nieudokumentowana w inny sposób oceną płynu mózgowo-rdzeniowego).
5. Uczestnicy z niekontrolowanymi, aktywnymi infekcjami (wirusowymi, bakteryjnymi lub grzybiczymi) lub inną chorobą, która może zakłócać zdolność PI do oceny skuteczności badanego leku. Dopuszczalne są zakażenia kontrolowane jednocześnie stosowanymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi i dopuszczalna jest profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa zgodna z wytycznymi instytucji.

6. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. reaktywne wobec HBsAg) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA HCV [jakościowe]), przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C bądź zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie, z następującymi wyjątkami:

   A. Osoby z zapaleniem wątroby w wywiadzie z ujemną reakcją łańcuchową polimerazy (jakościową lub ilościową) LUB udokumentowaną stabilną chorobą z aminotransferazą asparaginianową (AST)/transaminazą glutaminianowo-szczawiooctową w surowicy i aminotransferazą alaninową (ALT)/aminotransferazą glutaminianowo-pirogronową w surowicy <2,0×górna granica normy (GGN) może kwalifikować się do tego badania.

   b) Do badania mogą kwalifikować się pacjenci z HIV w wywiadzie, którzy mają niewykrywalny poziom wirusa w ciągu ostatnich 3 miesięcy i którzy wyrażą zgodę na kontynuację terapii przeciwwirusowej.

7. Marskość wątroby lub inna poważna czynna choroba wątroby lub podejrzenie nadużywania aktywnego alkoholu.
8. Wyklucz uczestników z aktywną GVHD oraz pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne w celu leczenia GVHD. Aby się kwalifikować, należy wymagać, aby uczestnicy nie przyjmowali inhibitorów kalcyneuryny przez co najmniej 4 tygodnie.

9. Wcześniejsza chemioterapia/radioterapia/terapia badawcza w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanych leków, z następującym wyjątkiem:

   A. Aby zmniejszyć liczbę krążących blastów lub zastosować leczenie paliatywne: dożylna cytarabina, steroidy lub hydroksymocznik. W przypadku tych środków nie jest konieczne wypłukiwanie.

10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować zatwierdzonych, skutecznych środków antykoncepcji.
12. Inny poważny, niekontrolowany ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii Badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i/lub powodować, że uczestnik będzie nieodpowiedni o włączenie się do tego badania.
13. Uczestnicy cierpiący na ostrą białaczkę promielocytową, młodzieńczą białaczkę mielomonocytową lub zespoły niewydolności szpiku kostnego nie kwalifikują się.
14. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na decytabinę, cedazurydynę lub wenetoklaks.
15. Uczestnicy przyjmujący jednocześnie leki, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CDA, będą musieli dokonać przeglądu leku i ocenić możliwy wpływ unikania dawkowania w ciągu 24 godzin przed ewentualnym włączeniem do badania, w momencie ekspozycji na cedazurydynę i 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki doustnej decytabiny /cedazurydyna.
16. Uczestnicy w wieku dorosłym (= 18 lat), którzy mają upośledzenie funkcji poznawczych, nie będą kwalifikować się do tego badania.