En fase Ia/Ib åben, multipel dosis, undersøgelse for at bestemme den anbefalede dosis, evaluere PK'er, PD'er, sikkerhed og aktivitet af Venetoclax i kombination med oral decitabin/cedazuridin (ASTX727) hos pædiatriske patienter med recidiverende/refraktær Leakæmi (AML)

Inklusionskriterier:

1. Pædiatriske deltagere med recidiverende/refraktær AML efter WHO-kriterier.

2. Deltagerne skal have ≥ 5 % blaster i knoglemarven som vurderet ved morfologi eller flowcytometri.

   Men hvis en passende knoglemarvsprøve ikke kan opnås, kan deltagerne blive tilmeldt, hvis der er utvetydige tegn på leukæmi med ≥ 5 % blaster i det perifere blod eller en AML, der definerer genetisk abnormitet som specificeret af WHO 2022-kriterierne.

3. Præstationsstatus: Lansky ≥ 50 for deltagere, der er ≤ 16 år og Karnofsky ≥ 50 % for deltagere, der er > 16 år.
4. Alder ≥2 år og ≤18 år
5. Kan sluge piller

6. Følgende baseline laboratoriedata:

   1. Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) for alder. Deltagere med kendt Gilberts syndrom kan have en total bilirubin på op til ≤5 x ULN for alder.
   2. Kreatininclearance (Schwartz-Formula) eller radioisotop GFR ≥ 60ml/min/1,73 m2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN i tilfælde af mistanke om leukæmi leverpåvirkning.
   4. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler og skal acceptere at bruge en af ​​følgende effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Effektive præventionsmetoder omfatter:

   jeg. P-piller, hudplastre, skud, implantater (placeret under huden af ​​en sundhedsudbyder) ii. Intrauterine anordninger (IUD'er) iii. Kondom eller okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) brugt sammen med spermicid iv. Afholdenhed e. Mænd skal straks informere lægen, hvis partneren bliver gravid eller har mistanke om graviditet. Mens i denne undersøgelse og i 3 måneder efter den sidste behandling, bør patienten ikke donere sæd med henblik på reproduktion. Han skal bruge kondom, mens han er i denne undersøgelse og i 3 måneder efter den sidste behandling.

7. Mindst én forældre eller LAR skal underskrive informeret samtykke, og der skal foreligge dokumentation for samtykke fra forsøgspersonen, alt efter alder, før eventuelle undersøgelsesrelaterede procedurer gennemføres.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig anden anti-cancerbehandling og/eller deltagelse i andre kliniske undersøgelser undtagen hydroxyurinstof. Samtidig brug af hydroxyurinstof bør kun begrænses til de første 2 behandlingscyklusser.
2. Anamnese med en anden primær invasiv malignitet, som ikke er blevet endeligt behandlet og er i remission. Deltagere med ikke-melanom hudkræft eller med carcinomer in situ er berettigede uanset tidspunktet fra diagnosen (inklusive samtidige diagnoser).
3. Tilstedeværelse af klinisk signifikant ukontrolleret patologi i centralnervesystemet (CNS), såsom epilepsi, børneanfald, pareser, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, organisk hjernesyndrom eller psykose.
4. Bevis på aktiv cerebral/meningeal sygdom. Deltagerne kan have en historie med CNS-leukæmi, hvis de er endeligt behandlet med forudgående terapi og ingen tegn på aktiv sygdom på tidspunktet for samtykke med mindst 2 på hinanden følgende negative vurderinger af spinalvæske for resterende leukæmi og negativ billeddannelse (billeddannelse er kun påkrævet, hvis der tidligere har vist tegn på CNS leukæmi, der ikke på anden måde er dokumenteret ved vurdering af spinalvæske).
5. Deltagere med ukontrollerede, aktive infektioner (virale, bakterielle eller svampe) eller anden sygdom, der forventes at interferere med PI's evne til at vurdere undersøgelseslægemidlets effektivitet. Infektioner kontrolleret med samtidige antimikrobielle midler er acceptable, og antimikrobiel profylakse i henhold til institutionelle retningslinjer er acceptabel.

6. Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist), eller kronisk hepatitis B eller C infektion eller human immundefekt virus (HIV) infektion i medicinsk historie, med følgende undtagelser:

   en. Dem med en anamnese med hepatitis med en negativ polymerasekædereaktion (enten kvalitativ eller kvantitativ) ELLER har dokumentation for stabil sygdom med aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruevetransaminase <2,0×upper. grænse for normal (ULN) kan være berettiget til denne undersøgelse.

   b) Forsøgspersoner med anamnese med HIV, som har en upåviselig viral belastning i de foregående 3 måneder, og som accepterer at opretholde antiviral behandling, kan være kvalificerede til undersøgelsen.

7. Levercirrhose eller anden alvorlig aktiv leversygdom eller med mistanke om aktivt alkoholmisbrug.
8. Udeluk deltagere med aktiv GVHD og dem på immunsuppressive lægemidler til behandling af GVHD. Kræv, at deltagerne ikke har calcineurin-hæmmere i mindst 4 uger for at være berettiget.

9. Forudgående kemoterapi/strålebehandling/undersøgelsesterapi inden for 2 uger før start af studiemedicin med følgende undtagelse:

   en. For at reducere det cirkulerende blastantal eller palliation: intravenøs cytarabin, steroider eller hydroxyurinstof. Ingen udvaskning nødvendig for disse midler.

10. Kvinder, der er gravide eller ammende.
11. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, uvillige til at bruge et godkendt, effektivt præventionsmiddel.
12. Andre alvorlige, ukontrollerede akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre deltageren upassende til optagelse i dette studie.
13. Deltagere med akut promyelocytisk leukæmi, juvenil myelomonocytisk leukæmi eller knoglemarvssvigtsyndrom er ikke kvalificerede.
14. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for decitabin, cedazuridin eller venetoclax.
15. Deltagere på samtidig medicin, der vides at blive metaboliseret af CDA, vil have behov for gennemgang af medicineringen og vurdering af den mulige virkning af at undgå dosering i løbet af de 24 timer forud for eventuel optagelse, på tidspunktet for cedazuridineksponering og 24 timer efter den sidste dosis oral decitabin /cedazuridin.
16. Deltagere i voksen alder (= 18 år), som er kognitivt svækkede, vil ikke være berettiget til denne undersøgelse.