Uno studio di fase Ia/Ib in aperto, a dosi multiple, per determinare la dose raccomandata, valutare la farmacocinetica, la farmacocinetica, la sicurezza e l'attività di Venetoclax in combinazione con decitabina/cedazuridina orale (ASTX727) in pazienti pediatrici con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (AML)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti pediatrici con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria secondo i criteri dell'OMS.

2. I partecipanti devono avere ≥ 5% di blasti nel midollo osseo valutato mediante morfologia o citometria a flusso.

   Tuttavia, se non è possibile ottenere un campione adeguato di midollo osseo, i partecipanti possono essere arruolati se esiste evidenza inequivocabile di leucemia con ≥ 5% di blasti nel sangue periferico o di una leucemia mieloide acuta che definisce un'anomalia genetica come specificato dai criteri OMS 2022.

3. Performance status: Lansky ≥ 50 per i partecipanti che hanno ≤ 16 anni e Karnofsky ≥ 50% per i partecipanti che hanno > 16 anni.
4. Età ≥ 2 anni e ≤ 18 anni
5. In grado di ingoiare pillole

6. I seguenti dati di laboratorio di base:

   1. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età. I partecipanti con sindrome di Gilbert nota possono avere una bilirubina totale fino a ≤ 5 volte ULN per l'età.
   2. Clearance della creatinina (Formula di Schwartz) o GFR del radioisotopo ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica in base all'età/sesso come segue:
   3. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN in caso di sospetto coinvolgimento epatico leucemico.
   4. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sulla beta gonadotropina corionica umana (β-HCG) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 6 mesi successivi all'ultima dose del farmaco in studio. I metodi efficaci di controllo delle nascite includono:

   io. Pillola anticoncezionale, cerotti cutanei, iniezioni, impianti (inseriti sotto la pelle da un operatore sanitario) ii. Dispositivi intrauterini (IUD) iii. Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/della volta) utilizzati con spermicida iv. Astinenza e. Gli uomini devono informare immediatamente il medico se la partner rimane incinta o sospetta una gravidanza. Durante questo studio e per 3 mesi dopo l'ultimo trattamento il paziente non deve donare lo sperma a scopo riproduttivo. Dovrà utilizzare un preservativo durante questo studio e per 3 mesi dopo l'ultimo trattamento.

7. Almeno un genitore o la LAR devono fornire la firma del consenso informato e deve esserci la documentazione di consenso del soggetto, a seconda dell'età, prima di completare qualsiasi procedura relativa allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Concomitanza con altre terapie antitumorali e/o partecipazione a qualsiasi altro studio clinico sperimentale ad eccezione dell'idrossiurea. L'uso concomitante di idrossiurea deve essere limitato ai soli primi 2 cicli di terapia.
2. Storia di un altro tumore maligno invasivo primario che non è stato trattato in modo definitivo ed è in remissione. I partecipanti con tumori cutanei non melanoma o con carcinomi in situ sono idonei indipendentemente dal tempo trascorso dalla diagnosi (comprese le diagnosi concomitanti).
3. Presenza di patologie del sistema nervoso centrale (SNC) incontrollate clinicamente significative come epilessia, convulsioni infantili, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, sindrome cerebrale organica o psicosi.
4. Evidenza di malattia cerebrale/meningea attiva. I partecipanti possono avere un'anamnesi di coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale se trattati in modo definitivo con una terapia precedente e nessuna evidenza di malattia attiva al momento del consenso con almeno 2 valutazioni consecutive negative del liquido spinale per leucemia residua e imaging negativo (imaging richiesto solo se in precedenza si mostravano prove di coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale) leucemia non altrimenti documentata dalla valutazione del liquido spinale).
5. Partecipanti con infezioni attive non controllate (virali, batteriche o fungine) o altre malattie che potrebbero interferire con la capacità del PI di valutare l'efficacia del farmaco in studio. Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti sono accettabili e la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali è accettabile.

6. Epatite B attiva nota (ad esempio, HBsAg reattivo), o epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]), o infezione da epatite cronica B o C o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nell'anamnesi, con le seguenti eccezioni:

   UN. Quelli con una storia di epatite con reazione a catena della polimerasi negativa (qualitativa o quantitativa) OPPURE hanno documentazione di malattia stabile con aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico ossalacetica sierica e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico piruvica sierica <2,0×superiore limite della norma (ULN) potrebbero essere idonei per questo studio.

   b) I soggetti con storia di HIV che presentano una carica virale non rilevabile nei 3 mesi precedenti e che accettano di mantenere la terapia antivirale possono essere idonei per lo studio.

7. Cirrosi epatica o altra grave malattia epatica attiva o con sospetto abuso attivo di alcol.
8. Escludere i partecipanti con GVHD attiva e quelli che assumono farmaci immunosoppressori per il trattamento della GVHD. Richiedere che i partecipanti non abbiano inibitori della calcineurina per almeno 4 settimane per essere idonei.

9. Precedente chemioterapia/radioterapia/terapia sperimentale entro 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio con la seguente eccezione:

   UN. Per ridurre il numero dei blasti circolanti o come palliazione: citarabina per via endovenosa, steroidi o idrossiurea. Nessun lavaggio necessario per questi agenti.

10. Donne in gravidanza o in allattamento.
11. Soggetti maschi o femmine in età fertile, non disposti a utilizzare un mezzo contraccettivo approvato ed efficace.
12. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche gravi e non controllate o anomalie di laboratorio che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il partecipante inappropriato per l'iscrizione a questo studio.
13. I partecipanti affetti da leucemia promielocitica acuta, leucemia mielomonocitica giovanile o sindromi da insufficienza del midollo osseo non sono idonei.
14. Ipersensibilità nota o sospetta a decitabina, cedazuridina o venetoclax.
15. I partecipanti che assumono farmaci concomitanti noti per essere metabolizzati dal CDA dovranno rivedere il farmaco e valutare il possibile impatto dell'evitare la somministrazione durante le 24 ore precedenti l'eventuale arruolamento, al momento dell'esposizione alla cedazuridina e 24 ore dopo l'ultima dose di decitabina orale /cedazuridina.
16. I partecipanti in età adulta (= 18 anni di età) che presentano problemi cognitivi non saranno idonei per questo studio.