Fázis Ia/Ib, nyílt elrendezésű, többszörös dózisú, vizsgálat az ajánlott dózis meghatározására, a PK-k, PD-k, a Venetoclax biztonságosságának és aktivitásának értékelésére orális decitabin/cedazuridinnel (ASTX727) kombinációban relapszusos/refrakter myeloid leukémiában szenvedő gyermekbetegeknél (AML)

Bevételi kritériumok:

1. Kiújult/refrakter AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​résztvevők a WHO kritériumai szerint.

2. A résztvevők csontvelőinek ≥ 5%-ának kell lennie a morfológiai vagy áramlási citometriás vizsgálat alapján.

   Ha azonban nem nyerhető megfelelő csontvelő-minta, a résztvevőket be lehet vonni, ha a perifériás vérben ≥ 5%-os blasztos leukémia egyértelmű bizonyítéka van, vagy a WHO 2022 kritériumai szerint genetikai rendellenességet meghatározó AML.

3. Teljesítmény állapota: Lansky ≥ 50 a 16 évesnél fiatalabb résztvevők esetében és Karnofsky ≥ 50% a 16 év feletti résztvevők esetében.
4. Életkor ≥2 éves és ≤18 éves
5. Képes lenyelni a tablettákat

6. A következő laboratóriumi alapadatok:

   1. A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) az életkor szerint. Az ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek összbilirubinszintje elérheti a normálérték felső határának ≤5-szörösét.
   2. Kreatinin-clearance (Schwartz-formula) vagy radioizotóp GFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:
   3. alanin-aminotranszferáz (ALT) és/vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN leukémiás májérintettség gyanúja esetén.
   4. A fogamzóképes korú nőknél a béta humán koriongonadotropin (β-HCG) terhességi tesztjének szérumában vagy vizeletében negatív eredményt kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, és bele kell egyeznie az alábbi hatékony fogamzásgátlási módszerek valamelyikének alkalmazásába a vizsgálat során, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig. A fogamzásgátlás hatékony módszerei a következők:

   én. Fogamzásgátló tabletták, bőrtapaszok, injekciók, implantátumok (egészségügyi szolgáltató által a bőr alá helyezett) ii. Méhen belüli eszközök (IUD-k) iii. Óvszer vagy okkluzív kupak (membrán vagy nyaki/boltozat sapka) a Spermicide iv. Absztinencia e. A férfiaknak azonnal értesíteniük kell az orvost, ha a partner teherbe esik vagy terhességre gyanakszik. Amíg ebben a vizsgálatban és az utolsó kezelés után 3 hónapig a páciens nem adományozhat spermát szaporodási célból. A vizsgálat ideje alatt és az utolsó kezelés után 3 hónapig óvszert kell használnia.

7. Legalább az egyik szülőnek vagy a LAR-nak alá kell írnia a tájékozott beleegyezését, és az alany beleegyezését dokumentálnia kell, az életkornak megfelelően, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást befejezne.

Kizárási kritériumok:

1. Egyidejű egyéb rákellenes terápia és/vagy részvétel bármilyen más vizsgálati klinikai vizsgálatban, kivéve a hidroxi-karbamidot. A hidroxi-karbamid egyidejű alkalmazását csak a kezelés első 2 ciklusára szabad korlátozni.
2. Egy másik elsődleges invazív rosszindulatú daganat anamnézisében, amelyet nem kezeltek véglegesen és remisszióban van. A nem melanómás bőrrákban vagy in situ karcinómában szenvedő résztvevők a diagnózistól számított időtől függetlenül (beleértve az egyidejű diagnózisokat is) jogosultak.
3. Klinikailag jelentős kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) patológia jelenléte, mint például epilepszia, gyermekkori rohamok, parézis, afázia, szélütés, súlyos agysérülések, szerves agyi szindróma vagy pszichózis.
4. Aktív agyi/meningeális betegség bizonyítéka. Előfordulhat, hogy a résztvevők anamnézisében központi idegrendszeri leukémiás érintettség szerepel, ha véglegesen kezelték őket előzetes kezeléssel, és a beleegyezés időpontjában nincs bizonyíték aktív betegségre, legalább 2 egymást követő gerincfolyadék negatív reziduális leukémia és negatív képalkotás (csak akkor szükséges a képalkotás, ha korábban a központi idegrendszerre utaló jeleket mutattak). leukémia, amelyet a gerincfolyadék értékelése egyébként nem dokumentált).
5. Kontrollálatlan, aktív fertőzésben (vírusos, bakteriális vagy gombás) vagy egyéb olyan betegségben szenvedő résztvevők, akik várhatóan befolyásolják a PI azon képességét, hogy értékelje a vizsgált gyógyszer hatékonyságát. Az egyidejűleg alkalmazott antimikrobiális szerekkel ellenőrzött fertőzések elfogadhatók, és az intézményi irányelveknek megfelelő antimikrobiális profilaxis is elfogadható.

6. Ismert aktív hepatitis B (pl. HBsAg reaktív) vagy hepatitis C (pl. HCV RNS [minőségi] kimutatva), vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés a kórtörténetben, a következő kivételekkel:

   a. Azok, akiknek a kórelőzményében negatív polimeráz láncreakcióval járó hepatitis (akár kvalitatív, akár kvantitatív) VAGY stabil betegségről számoltak be aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz és alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum glutamin-piruvics-transzamináz szintje <2,0×upperrel. normál határérték (ULN) alkalmas lehet ebben a vizsgálatban.

   b) Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében HIV-fertőzöttek, akiknél az előző 3 hónapban nem volt kimutatható a vírusterhelés, és akik beleegyeznek a vírusellenes terápia fenntartásába, részt vehetnek a vizsgálatban.

7. Májcirrózis vagy más súlyos aktív májbetegség, vagy feltételezett aktív alkoholfogyasztás.
8. Zárja ki az aktív GVHD-vel rendelkező résztvevőket és azokat, akik immunszuppresszív gyógyszereket szednek a GVHD kezelésére. A jogosultsághoz a résztvevőknek legalább 4 hétig nem kell szedniük a kalcineurin-gátlókat.

9. Korábbi kemoterápia/sugárterápia/kivizsgálási terápia a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 2 héten belül, a következő kivétellel:

   a. A keringő blastok számának csökkentése vagy palliáció: intravénás citarabin, szteroidok vagy hidroxi-karbamid. Ezeknél a szereknél nincs szükség kimosásra.

10. Terhes vagy szoptató nőstények.
11. Fogamzóképes korú férfi vagy női alanyok, akik nem hajlandók jóváhagyott, hatékony fogamzásgátlási eszközt használni.
12. Egyéb súlyos, nem kontrollált akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely a Vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati készítmény adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését és/vagy alkalmatlanná teheti a résztvevőt ebbe a tanulmányba való beiratkozáshoz.
13. Akut promielocitás leukémiában, juvenilis myelomonocytás leukémiában vagy csontvelő-elégtelenségben szenvedő résztvevők nem jogosultak.
14. Decitabinnal, cedazuridinnel vagy venetoklaxszal szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység.
15. Azoknak a résztvevőknek, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy a CDA metabolizálódik /cedazuridin.
16. Azok a felnőtt korú (= 18 éves) résztvevők, akik kognitívan károsodottak, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.