Um estudo de fase Ia/Ib aberto, de dose múltipla, para determinar a dose recomendada, avaliar PKs, PDs, segurança e atividade de Venetoclax em combinação com decitabina/cedazuridina oral (ASTX727) em pacientes pediátricos com leucemia mieloide aguda recidivante/refratária (AML)

Critério de inclusão:

1. Participantes pediátricos com LMA recidivante/refratária pelos critérios da OMS.

2. Os participantes devem ter ≥ 5% de blastos na medula óssea, conforme avaliado por morfologia ou citometria de fluxo.

   No entanto, se uma amostra adequada de medula óssea não puder ser obtida, os participantes poderão ser inscritos se houver evidência inequívoca de leucemia com ≥ 5% de blastos no sangue periférico ou uma LMA que defina uma anormalidade genética, conforme especificado pelos critérios de 2022 da OMS.

3. Status de desempenho: Lansky ≥ 50 para participantes com ≤ 16 anos e Karnofsky ≥ 50% para participantes com > 16 anos.
4. Idade ≥2 anos e ≤18 anos
5. Capaz de engolir comprimidos

6. Os seguintes dados laboratoriais de base:

   1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) para a idade. Os participantes com síndrome de Gilbert conhecida podem ter bilirrubina total de até ≤5 x LSN para a idade.
   2. Depuração de creatinina (Fórmula de Schwartz) ou radioisótopo TFG ≥ 60ml/min/1,73 m2 ou creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:
   3. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x LSN; ≤5 x LSN em caso de suspeita de envolvimento hepático leucêmico.
   4. Mulheres com potencial para engravidar devem ter resultado negativo no teste de gravidez de beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) sérica ou urinária dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um dos seguintes métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os métodos eficazes de controle de natalidade incluem:

   eu. Pílulas anticoncepcionais, adesivos para a pele, injeções, implantes (colocados sob a pele por um profissional de saúde) ii. Dispositivos intrauterinos (DIU) iii. Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capuz cervical) usado com Espermicida iv. Abstinência e. Homens, precisam informar imediatamente o médico se a parceira engravidar ou suspeitar de gravidez. Durante este estudo e durante 3 meses após o último tratamento, o paciente não deve doar esperma para fins de reprodução. Ele precisará usar preservativo durante este estudo e por 3 meses após o último tratamento.

7. Pelo menos um dos pais ou LAR deve fornecer a assinatura do consentimento informado e deve haver documentação de consentimento do sujeito, conforme a idade apropriada, antes de concluir qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Concomitante com outra terapia anticâncer e/ou participação em quaisquer outros ensaios clínicos de investigação, exceto hidroxiureia. O uso simultâneo de hidroxiureia deve ser limitado apenas aos primeiros 2 ciclos de terapia.
2. História de outra malignidade invasiva primária que não foi tratada definitivamente e está em remissão. Participantes com câncer de pele não melanoma ou com carcinomas in situ são elegíveis independentemente do tempo de diagnóstico (incluindo diagnósticos concomitantes).
3. Presença de patologia não controlada do sistema nervoso central (SNC) clinicamente significativa, como epilepsia, convulsão infantil, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, síndrome cerebral orgânica ou psicose.
4. Evidência de doença cerebral/meníngea ativa. Os participantes podem ter histórico de envolvimento leucêmico do SNC se tratados definitivamente com terapia anterior e nenhuma evidência de doença ativa no momento do consentimento com pelo menos 2 avaliações negativas consecutivas do líquido cefalorraquidiano para leucemia residual e imagens negativas (imagem necessária apenas se mostrar anteriormente evidência de SNC leucemia não documentada de outra forma pela avaliação do líquido espinhal).
5. Participantes com infecções ativas não controladas (virais, bacterianas ou fúngicas) ou outras doenças que possam interferir na capacidade do IP de avaliar a eficácia do medicamento do estudo. As infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes são aceitáveis, e a profilaxia antimicrobiana de acordo com as diretrizes institucionais é aceitável.

6. Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo), ou hepatite C (por exemplo, RNA de HCV [qualitativo] é detectado), ou infecção crônica por hepatite B ou C ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) na história médica, com as seguintes exceções:

   a. Aqueles com histórico de hepatite com reação em cadeia da polimerase negativa (qualitativa ou quantitativa) OU têm documentação de doença estável com aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmico oxaloacética sérica e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmico pirúvica sérica <2,0×superior limite do normal (ULN) pode ser elegível para este estudo.

   b) Indivíduos com histórico de HIV que tenham carga viral indetectável nos últimos 3 meses e que concordem em manter a terapia antiviral podem ser elegíveis para o estudo.

7. Cirrose hepática ou outra doença hepática ativa grave ou com suspeita de abuso ativo de álcool.
8. Excluir participantes com DECH ativa e aqueles em uso de medicamentos imunossupressores para tratamento de DECH. Exigir que os participantes estejam sem inibidores de calcineurina por pelo menos 4 semanas para serem elegíveis.

9. Quimioterapia/radioterapia/terapia experimental prévia dentro de 2 semanas antes do início dos medicamentos do estudo, com a seguinte exceção:

   a. Para reduzir a contagem de blastos circulantes ou paliação: citarabina intravenosa, esteróides ou hidroxiureia. Não é necessária lavagem para esses agentes.

10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar, que não desejam usar um meio contraceptivo eficaz e aprovado.
12. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave e não controlada ou anormalidade laboratorial que, na opinião do Investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o participante inadequado para inscrição neste estudo.
13. Participantes com leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica juvenil ou síndromes de insuficiência da medula óssea não são elegíveis.
14. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à decitabina, cedazuridina ou venetoclax.
15. Os participantes que tomam medicamentos concomitantes conhecidos por serem metabolizados por CDA precisarão de revisão da medicação e avaliação do possível impacto de evitar a dosagem durante as 24 horas anteriores à possível inscrição, no momento da exposição à cedazuridina e 24 horas após a última dose de decitabina oral /cedazuridina.
16. Participantes em idade adulta (= 18 anos de idade) com deficiência cognitiva não serão elegíveis para este estudo.