Un estudio de fase Ia / Ib, abierto, de dosis múltiples, para determinar la dosis recomendada, evaluar las FC, las PD, la seguridad y la actividad de Venetoclax en combinación con decitabina / cedazuridina oral (ASTX727) en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria (AML)

Criterios de inclusión:

1. Participantes pediátricos con LMA en recaída/refractaria según los criterios de la OMS.

2. Los participantes deben tener ≥ 5% de blastos en la médula ósea según lo evaluado por morfología o citometría de flujo.

   Sin embargo, si no se puede obtener una muestra adecuada de médula ósea, los participantes pueden inscribirse si hay evidencia inequívoca de leucemia con ≥ 5 % de blastos en la sangre periférica o una LMA que defina una anomalía genética según lo especificado por los criterios de la OMS 2022.

3. Estado funcional: Lansky ≥ 50 para participantes que tienen ≤ 16 años y Karnofsky ≥ 50% para participantes que tienen> 16 años.
4. Edad ≥2 años y ≤18 años
5. Capaz de tragar pastillas

6. Los siguientes datos de laboratorio de referencia:

   1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) para la edad. Los participantes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener una bilirrubina total de hasta ≤5 x LSN para la edad.
   2. Aclaramiento de creatinina (fórmula de Schwartz) o TFG radioisótopo ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica según la edad/sexo de la siguiente manera:
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x LSN; ≤5 x LSN en caso de sospecha de afectación hepática leucémica.
   4. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de beta gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen:

   i. Píldoras anticonceptivas, parches cutáneos, inyecciones, implantes (colocados debajo de la piel por un proveedor de atención médica) ii. Dispositivos intrauterinos (DIU) iii. Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) utilizados con espermicida iv. Abstinencia e. Los hombres deben informar al médico de inmediato si la pareja queda embarazada o sospecha de embarazo. Mientras esté en este estudio y durante los 3 meses posteriores al último tratamiento, el paciente no deberá donar esperma con fines de reproducción. Necesitará usar condón mientras esté en este estudio y durante 3 meses después del último tratamiento.

7. Al menos uno de los padres o LAR debe firmar el consentimiento informado y debe haber documentación del consentimiento del sujeto, según corresponda a su edad, antes de completar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Otra terapia contra el cáncer concomitante y/o participación en cualquier otro ensayo clínico de investigación, excepto hidroxiurea. El uso concomitante de hidroxiurea debe limitarse únicamente a los primeros 2 ciclos de tratamiento.
2. Historia de otra neoplasia maligna primaria invasiva que no ha sido tratada definitivamente y está en remisión. Los participantes con cánceres de piel no melanoma o con carcinomas in situ son elegibles independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico (incluidos los diagnósticos concomitantes).
3. Presencia de patología no controlada clínicamente significativa del sistema nervioso central (SNC), como epilepsia, convulsiones infantiles, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, síndrome cerebral orgánico o psicosis.
4. Evidencia de enfermedad cerebral/meníngea activa. Los participantes pueden tener antecedentes de afectación leucémica del SNC si son tratados definitivamente con terapia previa y no hay evidencia de enfermedad activa en el momento del consentimiento con al menos 2 evaluaciones negativas consecutivas del líquido cefalorraquídeo para leucemia residual e imágenes negativas (se requieren imágenes solo si previamente se muestra evidencia de leucemia del SNC). leucemia no documentada de otro modo mediante una evaluación del líquido cefalorraquídeo).
5. Participantes con infecciones activas no controladas (virales, bacterianas o fúngicas) u otra enfermedad que se espera que interfiera con la capacidad del IP para evaluar la eficacia del fármaco del estudio. Las infecciones controladas con agentes antimicrobianos concurrentes son aceptables y la profilaxis antimicrobiana según las pautas institucionales es aceptable.

6. Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]), o infección crónica por hepatitis B o C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el historial médico, con las siguientes excepciones:

   a. Aquellos con antecedentes de hepatitis con una reacción en cadena de la polimerasa negativa (ya sea cualitativa o cuantitativa) O tienen documentación de enfermedad estable con aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxalacética sérica y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica <2,0 × superior El límite de lo normal (LSN) puede ser elegible para este estudio.

   b) Podrán ser elegibles para el estudio los sujetos con antecedentes de VIH que tengan una carga viral indetectable durante los 3 meses anteriores y que acepten mantener la terapia antiviral.

7. Cirrosis hepática u otra enfermedad hepática activa grave o con sospecha de abuso activo de alcohol.
8. Excluya a los participantes con EICH activa y aquellos que toman medicamentos inmunosupresores para el tratamiento de la EICH. Requerir que los participantes no tomen inhibidores de la calcineurina durante al menos 4 semanas para ser elegibles.

9. Quimioterapia/radioterapia/terapia de investigación previa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de los medicamentos del estudio con la siguiente excepción:

   a. Para reducir el recuento de blastos circulantes o paliativos: citarabina intravenosa, esteroides o hidroxiurea. No es necesario ningún lavado para estos agentes.

10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
11. Sujetos masculinos o femeninos en edad fértil, que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz y aprobado.
12. Otra afección médica o psiquiátrica grave, no controlada, aguda o crónica o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el participante sea inadecuado. para inscribirse en este estudio.
13. Los participantes con leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica juvenil o síndromes de insuficiencia de la médula ósea no son elegibles.
14. Hipersensibilidad conocida o sospechada a decitabina, cedazuridina o venetoclax.
15. Los participantes que tomen medicamentos concomitantes que se sabe que son metabolizados por CDA necesitarán una revisión del medicamento y una evaluación del posible impacto de evitar la dosificación durante las 24 horas previas a la posible inscripción, en el momento de la exposición a cedazuridina y 24 horas después de la última dosis de decitabina oral. /cedazuridina.
16. Los participantes de edad adulta (= 18 años de edad) que tengan deterioro cognitivo no serán elegibles para este estudio.