Vaiheen Ia/Ib avoin, moniannos, tutkimus suositellun annoksen määrittämiseksi, PK:n, PD:n, turvallisuuden ja aktiivisuuden arvioimiseksi Venetoclaxin yhdistelmänä suun kautta otettavan desitabiinin/sedazuridiinin (ASTX727) kanssa lapsipotilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen leukemia (AML)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pediatriset osallistujat, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML WHO:n kriteerien mukaan.

2. Osallistujilla on oltava ≥ 5 % blasteja luuytimessä morfologian tai virtaussytometrian perusteella arvioituna.

   Jos riittävää luuydinnäytettä ei kuitenkaan saada, osallistujat voidaan ottaa mukaan, jos on yksiselitteisiä todisteita leukemiasta, jossa on ≥ 5 % blasteja ääreisveressä, tai AML:stä, joka määrittelee geneettisen poikkeavuuden WHO 2022 -kriteerien mukaisesti.

3. Suorituskyky: Lansky ≥ 50 osallistujille, jotka ovat ≤ 16-vuotiaita ja Karnofsky ≥ 50 % osallistujille, jotka ovat yli 16-vuotiaita.
4. Ikä ≥2 vuotta ja ≤18 vuotta
5. Pystyy nielemään pillereitä

6. Seuraavat laboratoriotiedot:

   1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan. Osallistujilla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini voi olla jopa ≤ 5 x ULN ikään nähden.
   2. Kreatiniinipuhdistuma (Schwartz-Formula) tai radioisotooppi GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 tai seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:
   3. alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 3 x ULN; ≤5 x ULN, jos epäillään leukeemista maksavauriota.
   4. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan beeta ihmisen koriongonadotropiinin (β-HCG) raskaustestin tulos 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, ja heidän on suostuttava käyttämään jotakin seuraavista tehokkaista ehkäisymenetelmistä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

   i. Ehkäisypillerit, iholaastarit, rokotteet, implantit (terveydenhuollon tarjoajan asettamat ihon alle) ii. Kohdunsisäiset laitteet (IUD) iii. Spermicide iv:n kanssa käytetty kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki). Raittius e. Miesten on ilmoitettava heti lääkärille, jos kumppani tulee raskaaksi tai epäilee raskautta. Tässä tutkimuksessa ja 3 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen potilaan ei tule luovuttaa siittiöitä lisääntymistarkoituksiin. Hänen on käytettävä kondomia tämän tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen.

7. Vähintään yhden vanhemman tai LAR:n on allekirjoitettava tietoinen suostumus, ja tutkittavan suostumuksesta on oltava asiakirjat iän mukaan ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikainen muu syövän vastainen hoito ja/tai osallistuminen muihin kliinisiin tutkimustutkimuksiin hydroksiureaa lukuun ottamatta. Samanaikainen hydroksiurean käyttö tulee rajoittaa vain kahteen ensimmäiseen hoitojaksoon.
2. Toisen primaarisen invasiivisen pahanlaatuisen kasvaimen historia, jota ei ole lopullisesti hoidettu ja joka on remissiossa. Osallistujat, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinoomat in situ, ovat kelpoisia riippumatta diagnoosin alkamisajasta (mukaan lukien samanaikaiset diagnoosit).
3. Kliinisesti merkittävä hallitsematon keskushermoston (CNS) patologia, kuten epilepsia, lapsuuden kohtaukset, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakavat aivovammat, orgaaninen aivosyndrooma tai psykoosi.
4. Todisteet aktiivisesta aivo-/aivokalvon sairaudesta. Osallistujilla voi olla aiemmin keskushermoston leukemiaa, jos heidät on hoidettu lopullisesti aikaisemmalla hoidolla, eikä merkkejä aktiivisesta sairaudesta ole suostumushetkellä vähintään 2 peräkkäistä selkäydinnesteen negatiivista arviota jäännösleukemiasta ja negatiivinen kuvantaminen (kuvaus vaaditaan vain, jos aiemmin on näyttöä keskushermostosta leukemia, jota ei ole muuten dokumentoitu selkäydinnesteen arvioinnissa).
5. Osallistujat, joilla on hallitsemattomia, aktiivisia infektioita (virus-, bakteeri- tai sieni-infektioita) tai muu sairaus, jonka odotetaan häiritsevän PI:n kykyä arvioida tutkimuslääkkeen tehoa. Infektiot, joita voidaan hallita samanaikaisilla mikrobilääkkeillä, ovat hyväksyttäviä, ja mikrobien vastainen profylaksi laitoksen ohjeiden mukaan on hyväksyttävää.

6. Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan) tai krooninen hepatiitti B- tai C-infektio tai ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV) sairaushistoriassa seuraavin poikkeuksin:

   a. Ne, joilla on ollut hepatiitti negatiiviseen polymeraasiketjureaktioon (joko kvalitatiiviseen tai kvantitatiiviseen) TAI, on dokumentoitu stabiilista sairaudesta aspartaattiaminotransferaasin (AST)/seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasin ja alaniiniaminotransferaasin (ALT)/seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasin ollessa <2,0× Normaalin raja (ULN) voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.

   b) Koehenkilöt, joilla on anamneesissa HIV ja joilla on havaitsematon viruskuorma edellisten 3 kuukauden aikana ja jotka suostuvat jatkamaan antiviraalista hoitoa, voivat olla kelvollisia tutkimukseen.

7. Maksakirroosi tai muu vakava aktiivinen maksasairaus tai jos epäillään aktiivista alkoholin väärinkäyttöä.
8. Sulje pois osallistujat, joilla on aktiivinen GVHD ja jotka käyttävät immunosuppressiivisia lääkkeitä GVHD:n hoitoon. Vaadi, että osallistujat eivät käytä kalsineuriinin estäjiä vähintään 4 viikkoa ollakseen kelvollisia.

9. Aikaisempi kemoterapia/sädehoito/tutkimushoito 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:

   a. Verenkierron blastimäärän vähentäminen tai lievittäminen: suonensisäinen sytarabiini, steroidit tai hydroksiurea. Näille aineille ei tarvita huuhtelua.

10. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
11. Hedelmällisessä iässä olevat mies- tai naispuoliset henkilöt, jotka eivät halua käyttää hyväksyttyä tehokasta ehkäisyä.
12. Muu vakava, hallitsematon akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja/tai tehdä osallistujasta sopimattoman tähän tutkimukseen ilmoittautumista varten.
13. Osallistujat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia, juveniili myelomonosyyttinen leukemia tai luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä, eivät ole kelvollisia.
14. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys desitabiinille, sedazuridiinille tai venetoklaxille.
15. Osallistujien, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään metaboloituvan CDA:n kautta, on tarkistettava lääkitys ja arvioitava annostelun välttämisen mahdollista vaikutusta 24 tunnin aikana ennen mahdollista ilmoittautumista, sedatsuridiinille altistumisen aikana ja 24 tunnin kuluttua viimeisen oraalisen desitabiiniannoksen jälkeen. /sedatsuridiini.
16. Kognitiivisesti heikentyneet aikuisiän (= 18-vuotiaat) osallistujat eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.