Une étude ouverte de phase Ia/Ib, à doses multiples, pour déterminer la dose recommandée, évaluer les pharmacocinétiques, les PD, l'innocuité et l'activité du vénétoclax en association avec la décitabine/cédazuridine orale (ASTX727) chez les patients pédiatriques atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute/réfractaire (AML)

Critère d'intégration:

1. Participants pédiatriques atteints de LAM en rechute/réfractaire selon les critères de l'OMS.

2. Les participants doivent avoir ≥ 5 % d'explosions dans la moelle osseuse, comme évalué par morphologie ou cytométrie en flux.

   Cependant, si un échantillon adéquat de moelle osseuse ne peut pas être obtenu, les participants peuvent être inscrits s'il existe des preuves sans équivoque de leucémie avec ≥ 5 % de blastes dans le sang périphérique ou une AML définissant une anomalie génétique telle que spécifiée par les critères de l'OMS 2022.

3. Statut de performance : Lansky ≥ 50 pour les participants âgés de ≤ 16 ans et Karnofsky ≥ 50 % pour les participants âgés de > 16 ans.
4. Âge ≥2 ans et ≤18 ans
5. Capable d'avaler des pilules

6. Les données de laboratoire de base suivantes :

   1. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge. Les participants atteints du syndrome de Gilbert connu peuvent avoir une bilirubine totale allant jusqu'à ≤5 x LSN pour l'âge.
   2. Clairance de la créatinine (formule Schwartz) ou DFG radio-isotopique ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ou créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :
   3. Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) ≤3 x LSN ; ≤5 x LSN en cas de suspicion d'atteinte hépatique leucémique.
   4. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) sérique ou urinaire dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude et doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception efficaces suivantes pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes efficaces de contrôle des naissances comprennent :

   je. Pilules contraceptives, timbres cutanés, injections, implants (placés sous la peau par un fournisseur de soins de santé) ii. Dispositifs intra-utérins (DIU) iii. Préservatif ou capuchon occlusif (diaphragme ou capuchon cervical/voûte) utilisé avec le spermicide iv. Abstinence e. Les hommes doivent informer immédiatement le médecin si leur partenaire tombe enceinte ou soupçonne une grossesse. Pendant cette étude et pendant 3 mois après le dernier traitement, le patient ne doit pas donner de sperme à des fins de reproduction. Il devra utiliser un préservatif pendant cette étude et pendant 3 mois après le dernier traitement.

7. Au moins un des parents ou LAR doit fournir la signature d'un consentement éclairé et il doit y avoir une documentation de l'assentiment du sujet, selon l'âge, avant de terminer toute procédure liée à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Autre traitement anticancéreux concomitant et/ou participation à tout autre essai clinique expérimental, à l'exception de l'hydroxyurée. L'utilisation concomitante d'hydroxyurée doit être limitée aux 2 premiers cycles de traitement uniquement.
2. Antécédents d'une autre tumeur maligne invasive primitive qui n'a pas été définitivement traitée et est en rémission. Les participants atteints de cancers de la peau autres que le mélanome ou de carcinomes in situ sont éligibles quel que soit le délai écoulé depuis le diagnostic (y compris les diagnostics concomitants).
3. Présence d'une pathologie non contrôlée du système nerveux central (SNC) cliniquement significative, telle que l'épilepsie, les convulsions infantiles, la parésie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, les lésions cérébrales graves, le syndrome cérébral organique ou la psychose.
4. Preuve d'une maladie cérébrale/méningée active. Les participants peuvent avoir des antécédents d'atteinte leucémique du SNC s'ils sont définitivement traités avec un traitement antérieur et aucun signe de maladie active au moment du consentement avec au moins 2 évaluations négatives consécutives du liquide céphalo-rachidien pour la leucémie résiduelle et une imagerie négative (imagerie requise uniquement si des signes antérieurs de leucémie du SNC ont été démontrés). leucémie non documentée par une évaluation du liquide céphalo-rachidien).
5. Participants atteints d'infections actives non contrôlées (virales, bactériennes ou fongiques) ou d'autres maladies susceptibles d'interférer avec la capacité de l'IP à évaluer l'efficacité du médicament à l'étude. Les infections contrôlées par des agents antimicrobiens concomitants sont acceptables, et la prophylaxie antimicrobienne conformément aux directives institutionnelles est acceptable.

6. Hépatite B active connue (par exemple, AgHBs réactif), ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté), ou infection chronique par l'hépatite B ou C ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans les antécédents médicaux, avec les exceptions suivantes :

   un. Ceux qui ont des antécédents d'hépatite avec une réaction en chaîne par polymérase négative (qualitative ou quantitative) OU ont des documents d'une maladie stable avec l'aspartate aminotransférase (AST)/les transaminase glutamique oxaloacétique sérique et l'alanine aminotransférase (ALT)/la transaminase glutamique pyruvique sérique <2,0 × supérieure la limite de la normale (LSN) peut être éligible pour cette étude.

   b) Les sujets ayant des antécédents de VIH qui ont une charge virale indétectable au cours des 3 mois précédents et qui acceptent de maintenir un traitement antiviral peuvent être éligibles à l'étude.

7. Cirrhose du foie ou autre maladie hépatique active grave ou avec suspicion d'abus d'alcool actif.
8. Exclure les participants atteints de GVHD active et ceux prenant des médicaments immunosuppresseurs pour le traitement de la GVHD. Exiger que les participants ne prennent plus d'inhibiteurs de la calcineurine pendant au moins 4 semaines pour être éligibles.

9. Chimiothérapie/radiothérapie/thérapie expérimentale antérieure dans les 2 semaines précédant le début des médicaments à l'étude, avec l'exception suivante :

   un. Pour réduire le nombre de blastes circulants ou palliation : cytarabine intraveineuse, stéroïdes ou hydroxyurée. Aucun lavage nécessaire pour ces agents.

10. Femelles enceintes ou allaitantes.
11. Sujets de sexe masculin ou féminin en âge de procréer, peu disposés à utiliser un moyen de contraception approuvé et efficace.
12. Autre problème médical ou psychiatrique aigu ou chronique grave, incontrôlé ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le participant inapproprié. pour l'inscription à cette étude.
13. Les participants atteints de leucémie promyélocytaire aiguë, de leucémie myélomonocytaire juvénile ou de syndromes d'insuffisance médullaire ne sont pas éligibles.
14. Hypersensibilité connue ou suspectée à la décitabine, à la cédazuridine ou au vénétoclax.
15. Les participants prenant des médicaments concomitants connus pour être métabolisés par le CDA devront réexaminer le médicament et évaluer l'impact possible de l'évitement du traitement au cours des 24 heures précédant une éventuelle inscription, au moment de l'exposition à la cédazuridine et 24 heures après la dernière dose de décitabine orale. /cédazuridine.
16. Les participants d'âge adulte (= 18 ans) souffrant de troubles cognitifs ne seront pas éligibles pour cette étude.