Een fase Ia/Ib open-label, meervoudige dosisstudie om de aanbevolen dosis te bepalen, PK's, PD's, veiligheid en activiteit van Venetoclax te evalueren in combinatie met oraal decitabine/Cedazuridine (ASTX727) bij pediatrische patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (AML)

Inclusiecriteria:

1. Pediatrische deelnemers met recidiverende/refractaire AML volgens WHO-criteria.

2. Deelnemers moeten ≥ 5% blasten in het beenmerg hebben, zoals beoordeeld door morfologie of flowcytometrie.

   Als er echter geen adequaat beenmergmonster kan worden verkregen, kunnen deelnemers worden ingeschreven als er ondubbelzinnig bewijs is van leukemie met ≥ 5% blasten in het perifere bloed of een AML die een genetische afwijking definieert, zoals gespecificeerd door de WHO 2022-criteria.

3. Prestatiestatus: Lansky ≥ 50 voor deelnemers die ≤ 16 jaar oud zijn en Karnofsky ≥ 50% voor deelnemers die > 16 jaar oud zijn.
4. Leeftijd ≥2 jaar en ≤18 jaar
5. Kan pillen slikken

6. De volgende basislaboratoriumgegevens:

   1. Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd. Deelnemers met een bekend Gilbert-syndroom kunnen een totaal bilirubine hebben tot ≤5 x ULN voor de leeftijd.
   2. Creatinineklaring (Schwartz-formule) of radio-isotoop GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht, als volgt:
   3. Alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN in geval van vermoedelijke betrokkenheid van de leukemische lever.
   4. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen een negatief serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-zwangerschapstestresultaat hebben en moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de volgende effectieve anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve methoden voor anticonceptie zijn onder meer:

   i. Anticonceptiepillen, huidpleisters, injecties, implantaten (door een zorgverlener onder de huid geplaatst) ii. Intra-uteriene apparaten (IUD's) iii. Condoom of occlusieve dop (pessarium of cervicale/gewelfkapjes) gebruikt met spermadodend middel iv. Onthouding e. Mannen moeten de arts onmiddellijk op de hoogte stellen als de partner zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is. Tijdens dit onderzoek en gedurende drie maanden na de laatste behandeling mag de patiënt geen sperma doneren voor reproductiedoeleinden. Tijdens dit onderzoek en gedurende drie maanden na de laatste behandeling zal hij een condoom moeten gebruiken.

7. Tenminste één ouder of LAR moet een handtekening zetten voor geïnformeerde toestemming en er moet documentatie zijn van de instemming van de proefpersoon, afhankelijk van de leeftijd, voordat studiegerelateerde procedures worden voltooid.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdig andere antikankertherapie en/of deelname aan andere klinische onderzoeken, behalve voor hydroxyurea. Gelijktijdig gebruik van hydroxyurea dient beperkt te blijven tot uitsluitend de eerste twee behandelingscycli.
2. Geschiedenis van een andere primaire invasieve maligniteit die niet definitief is behandeld en in remissie is. Deelnemers met niet-melanoom huidkanker of met carcinomen in situ komen in aanmerking, ongeacht het tijdstip vanaf de diagnose (inclusief gelijktijdige diagnoses).
3. Aanwezigheid van klinisch significante ongecontroleerde pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals epilepsie, epileptische aanvallen bij kinderen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, organisch hersensyndroom of psychose.
4. Bewijs van actieve hersen-/meningeale ziekte. Deelnemers kunnen een voorgeschiedenis hebben van CZS-leukemische betrokkenheid als ze definitief zijn behandeld met eerdere therapie en geen bewijs van actieve ziekte op het moment van toestemming met ten minste 2 opeenvolgende negatieve beoordelingen van het ruggenmergvocht voor residuele leukemie en negatieve beeldvorming (beeldvorming alleen vereist als eerder bewijs van CZS werd aangetoond). leukemie die niet op andere wijze is gedocumenteerd door beoordeling van het ruggenmergvocht).
5. Deelnemers met ongecontroleerde, actieve infecties (viraal, bacterieel of schimmel) of een andere ziekte die naar verwachting het vermogen van de PI om de werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel te beoordelen, zal verstoren. Infecties die onder controle worden gehouden met gelijktijdige antimicrobiële middelen zijn acceptabel, en antimicrobiële profylaxe volgens de institutionele richtlijnen is acceptabel.

6. Bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd), of chronische hepatitis B- of C-infectie of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) in de medische geschiedenis, met de volgende uitzonderingen:

   A. Degenen met een voorgeschiedenis van hepatitis met een negatieve polymerasekettingreactie (kwalitatief of kwantitatief) OF documentatie hebben van een stabiele ziekte met aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamine-oxaalazijntransaminase en alanineaminotransferase (ALT)/serumglutaminepyruvinetransaminase <2,0×boven grens van normaal (ULN) komen mogelijk in aanmerking voor dit onderzoek.

   b) Personen met een voorgeschiedenis van HIV die de afgelopen drie maanden een ondetecteerbare virale last hebben en die ermee instemmen de antivirale therapie voort te zetten, kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

7. Levercirrose of andere ernstige actieve leverziekte of met vermoedelijk actief alcoholmisbruik.
8. Exclusief deelnemers met actieve GVHD en deelnemers die immunosuppressiva gebruiken voor de behandeling van GVHD. Vereisen dat deelnemers minimaal vier weken geen calcineurineremmers gebruiken om in aanmerking te komen.

9. Voorafgaande chemotherapie/radiotherapie/onderzoekstherapie binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksgeneesmiddelen, met de volgende uitzondering:

   A. Om het aantal circulerende blasten of palliatie te verminderen: intraveneuze cytarabine, steroïden of hydroxyurea. Voor deze middelen is uitwassen niet nodig.

10. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
11. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn een goedgekeurd, effectief anticonceptiemiddel te gebruiken.
12. Andere ernstige, ongecontroleerde acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en/of de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
13. Deelnemers met acute promyelocytische leukemie, juveniele myelomonocytische leukemie of syndromen van beenmergfalen komen niet in aanmerking.
14. Bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor decitabine, cedazuridine of venetoclax.
15. Deelnemers die gelijktijdig medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze door CDA worden gemetaboliseerd, moeten de medicatie beoordelen en de mogelijke impact van het vermijden van dosering beoordelen gedurende de 24 uur voorafgaand aan mogelijke inschrijving, op het moment van blootstelling aan cedazuridine en 24 uur na de laatste dosis orale decitabine. /cedazuridine.
16. Deelnemers op volwassen leeftijd (= 18 jaar) met een cognitieve beperking komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.