Fáze Ia/Ib otevřená, vícedávková studie ke stanovení doporučené dávky, hodnocení PK, PD, bezpečnosti a aktivity venetoclaxu v kombinaci s perorálním decitabinem/cedazuridinem (ASTX727) u pediatrických pacientů s recidivující/refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML)

Kritéria pro zařazení:

1. Pediatričtí účastníci s relapsem/refrakterní AML podle kritérií WHO.

2. Účastníci musí mít ≥ 5 % blastů v kostní dřeni podle morfologie nebo průtokové cytometrie.

   Pokud však nelze získat adekvátní vzorek kostní dřeně, mohou být účastníci zapsáni, pokud existuje jednoznačný důkaz leukémie s ≥ 5 % blastů v periferní krvi nebo AML definující genetickou abnormalitu podle kritérií WHO 2022.

3. Výkonnostní status: Lansky ≥ 50 pro účastníky, kteří jsou ≤ 16 let a Karnofsky ≥ 50 % pro účastníky, kteří jsou > 16 let.
4. Věk ≥2 roky a ≤18 let
5. Schopný polykat pilulky

6. Následující základní laboratorní údaje:

   1. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk. Účastníci se známým Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin až ≤5 x ULN pro věk.
   2. Clearance kreatininu (Schwartz-Formula) nebo radioizotop GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:
   3. alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 x ULN; ≤ 5 x ULN v případě podezření na leukemické postižení jater.
   4. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči do 14 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit s použitím jedné z následujících účinných metod antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mezi účinné metody antikoncepce patří:

   i. Antikoncepční pilulky, kožní náplasti, injekce, implantáty (umístěné pod kůži poskytovatelem zdravotní péče) ii. Nitroděložní tělíska (IUD) iii. Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) používané se Spermicidem iv. Abstinence e. Muži, musí okamžitě informovat lékaře, pokud partnerka otěhotní nebo má podezření na těhotenství. Během této studie a po dobu 3 měsíců po poslední léčbě by pacient neměl darovat sperma pro účely reprodukce. Během této studie a 3 měsíce po poslední léčbě bude muset používat kondom.

7. Alespoň jeden rodič nebo LAR musí poskytnout podpis informovaného souhlasu a musí existovat dokumentace o souhlasu subjektu, podle věku, před dokončením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná jiná protinádorová léčba a/nebo účast v jakýchkoli jiných hodnocených klinických studiích s výjimkou hydroxymočoviny. Současné užívání hydroxyurey by mělo být omezeno pouze na první 2 cykly léčby.
2. Anamnéza jiné primární invazivní malignity, která nebyla definitivně léčena a je v remisi. Účastníci s nemelanomovou rakovinou kůže nebo s karcinomy in situ jsou způsobilí bez ohledu na dobu od diagnózy (včetně souběžných diagnóz).
3. Přítomnost klinicky významné nekontrolované patologie centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, dětský záchvat, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, organický mozkový syndrom nebo psychóza.
4. Důkaz aktivního cerebrálního/meningeálního onemocnění. Účastníci mohou mít v anamnéze leukemické postižení CNS, pokud byli definitivně léčeni předchozí terapií a v době souhlasu nemají známky aktivního onemocnění s alespoň 2 po sobě jdoucími negativními hodnoceními míšního moku na reziduální leukémii a negativním zobrazením (zobrazení je vyžadováno pouze v případě, že dříve prokázaly známky CNS leukémie, která není jinak dokumentována vyšetřením míšního moku).
5. Účastníci s nekontrolovanými, aktivními infekcemi (virovými, bakteriálními nebo plísňovými) nebo jinými onemocněními, u kterých se očekává, že budou interferovat se schopností PI hodnotit účinnost studovaného léčiva. Infekce kontrolované souběžnými antimikrobiálními látkami jsou přijatelné a je přijatelná antimikrobiální profylaxe podle institucionálních směrnic.

6. Známá aktivní hepatitida B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]) nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze, s následujícími výjimkami:

   A. Pacienti s anamnézou hepatitidy s negativní polymerázovou řetězovou reakcí (kvalitativní nebo kvantitativní) NEBO mají dokumentaci stabilního onemocnění s aspartátaminotransferázou (AST)/sérovou glutamát-oxalooctovou transaminázou a alaninaminotransferázou (ALT)/sérovou glutamát-pyruviktransaminázou <2,0× vyšší limit normálu (ULN) může být způsobilý pro tuto studii.

   b) Subjekty s HIV v anamnéze, kteří mají nedetekovatelnou virovou nálož za předchozí 3 měsíce a kteří souhlasí s udržováním antivirové terapie, mohou být způsobilí pro studii.

7. Jaterní cirhóza nebo jiné závažné aktivní onemocnění jater nebo s podezřením na aktivní zneužívání alkoholu.
8. Vyloučit účastníky s aktivní GVHD a ty, kteří užívají imunosupresivní léky k léčbě GVHD. Vyžadujte, aby účastníci byli bez kalcineurinových inhibitorů po dobu alespoň 4 týdnů, aby byli způsobilí.

9. Předchozí chemoterapie/radioterapie/zkušební terapie během 2 týdnů před zahájením podávání studovaných léků s následující výjimkou:

   A. Ke snížení počtu cirkulujících blastů nebo paliace: intravenózní podání cytarabinu, steroidů nebo hydroxymočoviny. Pro tyto látky není nutné žádné vymývání.

10. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
11. Mužské nebo ženské subjekty ve fertilním věku, neochotné používat schválený účinný prostředek antikoncepce.
12. Jiné závažné, nekontrolované akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by způsobily, že účastník bude nevhodný pro zápis do tohoto studia.
13. Účastníci s akutní promyelocytární leukémií, juvenilní myelomonocytární leukémií nebo syndromy selhání kostní dřeně nejsou způsobilí.
14. Známá nebo suspektní hypersenzitivita na decitabin, cedzuridin nebo venetoklax.
15. Účastníci souběžně užívající léky, o kterých je známo, že jsou metabolizovány CDA, budou potřebovat přezkoumání medikace a posouzení možného dopadu vyhýbání se dávkování během 24 hodin před možným zařazením do studie, v době expozice cedauridinu a 24 hodin po poslední dávce perorálního decitabinu. /cedzuridin.
16. Účastníci dospělého věku (= 18 let), kteří mají kognitivní poruchu, nebudou způsobilí pro tuto studii.