En fase Ia/Ib åpen, multippel dose, studie for å bestemme anbefalt dose, evaluere PK, PD, sikkerhet og aktivitet av Venetoclax i kombinasjon med oral decitabin/cedazuridin (ASTX727) hos pediatriske pasienter med residiverende/refraktær Leakemi (AML)

Inklusjonskriterier:

1. Pediatriske deltakere med tilbakefall/refraktær AML etter WHO-kriterier.

2. Deltakerne må ha ≥ 5 % blaster i benmargen, vurdert ved morfologi eller flowcytometri.

   Imidlertid, hvis en tilstrekkelig benmargsprøve ikke kan oppnås, kan deltakerne bli registrert hvis det er utvetydige bevis på leukemi med ≥ 5 % blaster i det perifere blodet eller en AML som definerer genetisk abnormitet som spesifisert av WHO 2022-kriteriene.

3. Prestasjonsstatus: Lansky ≥ 50 for deltakere som er ≤ 16 år og Karnofsky ≥ 50 % for deltakere som er > 16 år.
4. Alder ≥2 år og ≤18 år
5. Kan svelge piller

6. Følgende grunnleggende laboratoriedata:

   1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) for alder. Deltakere med kjent Gilberts syndrom kan ha en total bilirubin opp til ≤5 x ULN for alder.
   2. Kreatininclearance (Schwartz-Formula) eller radioisotop GFR ≥ 60ml/min/1,73 m2 eller serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN ved mistanke om leukemisk leverpåvirkning.
   4. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamenter og må godta å bruke en av følgende effektive prevensjonsmetoder under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Effektive metoder for prevensjon inkluderer:

   Jeg. P-piller, hudplaster, skudd, implantater (plassert under huden av en helsepersonell) ii. Intrauterine enheter (IUDs) iii. Kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) brukt sammen med sæddrepende middel iv. Avholdenhet e. Menn må informere legen umiddelbart hvis partneren blir gravid eller mistenker graviditet. Mens i denne studien og i 3 måneder etter siste behandling bør pasienten ikke donere sæd for reproduksjonsformål. Han må bruke kondom mens han er i denne studien og i 3 måneder etter siste behandling.

7. Minst én forelder eller LAR må gi underskrift på informert samtykke og det må foreligge dokumentasjon på samtykke fra forsøkspersonen, avhengig av alder, før eventuelle studierelaterte prosedyrer gjennomføres.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig annen anti-kreftbehandling og/eller deltakelse i andre kliniske studier bortsett fra hydroksyurea. Samtidig bruk av hydroksyurea bør begrenses til kun de første 2 behandlingssyklusene.
2. Anamnese med en annen primær invasiv malignitet som ikke har blitt endelig behandlet og er i remisjon. Deltakere med ikke-melanom hudkreft eller med karsinomer in situ er kvalifisert uavhengig av tiden fra diagnose (inkludert samtidige diagnoser).
3. Tilstedeværelse av klinisk signifikant ukontrollert sentralnervesystem (CNS) patologi som epilepsi, barneanfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, organisk hjernesyndrom eller psykose.
4. Bevis på aktiv cerebral/meningeal sykdom. Deltakere kan ha en historie med CNS-leukemi-involvering hvis de er definitivt behandlet med tidligere terapi og ingen tegn på aktiv sykdom på tidspunktet for samtykke med minst 2 påfølgende negative vurderinger av spinalvæske for gjenværende leukemi og negativ bildediagnostikk (avbildning er kun nødvendig hvis tidligere viser bevis på CNS leukemi ellers ikke dokumentert ved spinalvæskevurdering).
5. Deltakere med ukontrollerte, aktive infeksjoner (viral, bakteriell eller sopp) eller annen sykdom forventes å forstyrre evnen til PI til å vurdere effektiviteten til studiemedikamentet. Infeksjoner kontrollert med samtidige antimikrobielle midler er akseptable, og antimikrobiell profylakse i henhold til institusjonelle retningslinjer er akseptabelt.

6. Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reactive), eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist), eller kronisk hepatitt B eller C infeksjon eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon i medisinsk historie, med følgende unntak:

   en. De som har hatt hepatitt i anamnesen med en negativ polymerasekjedereaksjon (enten kvalitativ eller kvantitativ) ELLER har dokumentasjon på stabil sykdom med aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyruvic transaminase <2,0×upper. normalgrense (ULN) kan være kvalifisert for denne studien.

   b) Personer med en historie med HIV som har en uoppdagelig viral belastning de siste 3 månedene, og som godtar å opprettholde antiviral behandling, kan være kvalifisert for studien.

7. Levercirrhose eller annen alvorlig aktiv leversykdom eller med mistanke om aktivt alkoholmisbruk.
8. Ekskluder deltakere med aktiv GVHD og de på immunsuppressive medisiner for behandling av GVHD. Krev at deltakerne skal være av med kalsineurinhemmere i minst 4 uker for å være kvalifisert.

9. Tidligere kjemoterapi/strålebehandling/utredningsbehandling innen 2 uker før oppstart av studiemedikamenter med følgende unntak:

   en. For å redusere det sirkulerende blasttallet eller palliasjon: intravenøst ​​cytarabin, steroider eller hydroksyurea. Ingen utvasking nødvendig for disse midlene.

10. Kvinner som er gravide eller ammende.
11. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder, uvillige til å bruke et godkjent, effektivt prevensjonsmiddel.
12. Andre alvorlige, ukontrollerte akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og/eller ville gjøre deltakeren upassende for påmelding til dette studiet.
13. Deltakere med akutt promyelocytisk leukemi, juvenil myelomonocytisk leukemi eller benmargssviktsyndrom er ikke kvalifisert.
14. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor decitabin, cedazuridin eller venetoklaks.
15. Deltakere på samtidig medisinering som er kjent for å metaboliseres av CDA, vil trenge gjennomgang av medisinen og vurdering av mulig effekt av å unngå dosering i løpet av 24 timer før mulig påmelding, på tidspunktet for cedazuridineksponering og 24 timer etter siste dose oral decitabin /cedazuridin.
16. Deltakere i voksen alder (= 18 år) som er kognitivt svekket vil ikke være kvalifisert for denne studien.