Eine offene Mehrfachdosis-Studie der Phase Ia/Ib zur Bestimmung der empfohlenen Dosis, Bewertung von PKs, PDs, Sicherheit und Aktivität von Venetoclax in Kombination mit oralem Decitabin/Cedazuridin (ASTX727) bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML)

Einschlusskriterien:

1. Pädiatrische Teilnehmer mit rezidivierter/refraktärer AML nach WHO-Kriterien.

2. Die Teilnehmer müssen ≥ 5 % Blasten im Knochenmark haben, wie durch Morphologie oder Durchflusszytometrie beurteilt.

   Wenn jedoch keine ausreichende Knochenmarksprobe entnommen werden kann, können Teilnehmer aufgenommen werden, wenn eindeutige Hinweise auf eine Leukämie mit ≥ 5 % Blasten im peripheren Blut oder eine AML vorliegen, die eine genetische Anomalie gemäß den Kriterien der WHO 2022 definiert.

3. Leistungsstatus: Lansky ≥ 50 für Teilnehmer, die ≤ 16 Jahre alt sind und Karnofsky ≥ 50 % für Teilnehmer, die > 16 Jahre alt sind.
4. Alter ≥2 Jahre und ≤18 Jahre
5. Kann Tabletten schlucken

6. Die folgenden Basis-Labordaten:

   1. Gesamtserumbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter. Teilnehmer mit bekanntem Gilbert-Syndrom können einen Gesamtbilirubinwert von bis zu ≤5 x ULN je nach Alter haben.
   2. Kreatinin-Clearance (Schwartz-Formel) oder Radioisotop-GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder ein Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:
   3. Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN bei Verdacht auf leukämische Leberbeteiligung.
   4. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben und müssen zustimmen, während der Studie eine der folgenden wirksamen Verhütungsmethoden anzuwenden für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Zu den wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

   ich. Antibabypillen, Hautpflaster, Spritzen, Implantate (von einem Gesundheitsdienstleister unter die Haut eingesetzt) ​​ii. Intrauterinpessare (IUPs) iii. Kondome oder Verschlusskappen (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen), die zusammen mit Spermicide iv verwendet werden. Abstinenz e. Männer müssen sofort den Arzt informieren, wenn die Partnerin schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet. Während dieser Studie und für 3 Monate nach der letzten Behandlung sollte der Patient kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung spenden. Er muss während dieser Studie und drei Monate nach der letzten Behandlung ein Kondom benutzen.

7. Mindestens ein Elternteil oder LAR muss die Einwilligung nach Aufklärung unterzeichnen und es muss eine Dokumentation der Zustimmung des Probanden (je nach Alter) vorliegen, bevor alle studienbezogenen Verfahren abgeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Begleitende andere Krebstherapie und/oder Teilnahme an anderen klinischen Prüfstudien mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff. Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxyharnstoff sollte auf die ersten beiden Therapiezyklen beschränkt sein.
2. Anamnese eines anderen primären invasiven Malignoms, das nicht endgültig behandelt wurde und sich in Remission befindet. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder mit Carcinomas in situ, unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnose (einschließlich Begleitdiagnosen).
3. Vorliegen einer klinisch signifikanten unkontrollierten Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS) wie Epilepsie, Krampfanfälle im Kindesalter, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
4. Hinweise auf eine aktive zerebrale/meningeale Erkrankung. Bei Teilnehmern kann es in der Vorgeschichte zu einer ZNS-Leukämie-Beteiligung kommen, wenn sie definitiv mit einer vorherigen Therapie behandelt wurden und zum Zeitpunkt der Einwilligung keine Anzeichen einer aktiven Erkrankung mit mindestens zwei aufeinanderfolgenden negativen Bewertungen der Rückenmarksflüssigkeit auf verbleibende Leukämie und negativer Bildgebung vorliegen (Bildgebung ist nur erforderlich, wenn zuvor Anzeichen einer ZNS-Erkrankung nachgewiesen wurden). Leukämie, die nicht anderweitig durch eine Untersuchung der Rückenmarksflüssigkeit dokumentiert wurde).
5. Teilnehmer mit unkontrollierten, aktiven Infektionen (Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektionen) oder anderen Krankheiten, von denen erwartet wird, dass sie die Fähigkeit des PI beeinträchtigen, die Wirksamkeit des Studienmedikaments zu beurteilen. Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln kontrolliert werden, sind akzeptabel, und eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien ist akzeptabel.

6. Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Krankengeschichte, mit folgenden Ausnahmen:

   A. Personen mit einer Vorgeschichte von Hepatitis mit negativer Polymerase-Kettenreaktion (entweder qualitativ oder quantitativ) ODER bei denen eine stabile Erkrankung mit Aspartataminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase <2,0×oben nachgewiesen wurde Grenzwert des Normalwerts (ULN) kann für diese Studie in Frage kommen.

   b) Personen mit HIV-Infektion in der Vorgeschichte, die in den letzten 3 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast hatten und die einer Aufrechterhaltung der antiviralen Therapie zustimmen, können für die Studie in Frage kommen.

7. Leberzirrhose oder andere schwere aktive Lebererkrankung oder mit Verdacht auf aktiven Alkoholmissbrauch.
8. Schließen Sie Teilnehmer mit aktiver GVHD und solche aus, die Immunsuppressiva zur Behandlung von GVHD einnehmen. Voraussetzung für die Teilnahme ist, dass die Teilnehmer mindestens 4 Wochen lang keine Calcineurin-Inhibitoren mehr einnehmen.

9. Vorherige Chemotherapie/Strahlentherapie/Prüfungstherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit folgender Ausnahme:

   A. Zur Reduzierung der zirkulierenden Blastenzahl oder Linderung: intravenöse Gabe von Cytarabin, Steroiden oder Hydroxyharnstoff. Bei diesen Wirkstoffen ist kein Auswaschen erforderlich.

10. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
11. Männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, ein zugelassenes, wirksames Mittel zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Andere schwere, unkontrollierte akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Teilnehmer ungeeignet machen könnten für die Einschreibung in dieses Studium.
13. Teilnehmer mit akuter Promyelozytenleukämie, juveniler myelomonozytärer Leukämie oder Knochenmarksversagenssyndromen sind nicht teilnahmeberechtigt.
14. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Decitabin, Cedazuridin oder Venetoclax.
15. Teilnehmer, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie durch CDA verstoffwechselt werden, müssen die Medikation überprüfen und die möglichen Auswirkungen einer Einnahmevermeidung in den 24 Stunden vor einer möglichen Aufnahme, zum Zeitpunkt der Cedazuridin-Exposition und 24 Stunden nach der letzten oralen Decitabin-Dosis beurteilen /Cedazuridin.
16. Teilnehmer im Erwachsenenalter (= 18 Jahre) mit einer kognitiven Beeinträchtigung sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.