Открытое исследование фазы Ia/Ib с многократным приемом для определения рекомендуемой дозы, оценки ФК, ПД, безопасности и активности венетоклакса в комбинации с пероральным децитабином/цедазуридином (ASTX727) у педиатрических пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом. (ОМЛ)

Критерии включения:

1. Участники педиатрической группы с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ по критериям ВОЗ.

2. Участники должны иметь ≥ 5% бластов в костном мозге по данным морфологии или проточной цитометрии.

   Однако если не удается получить адекватный образец костного мозга, участники могут быть включены в программу при наличии недвусмысленных признаков лейкемии с ≥ 5% бластов в периферической крови или ОМЛ, определяющего генетическую аномалию, как указано в критериях ВОЗ 2022.

3. Статус работоспособности: Лански ≥ 50 для участников ≤ 16 лет и Карновский ≥ 50% для участников старше 16 лет.
4. Возраст ≥2 лет и ≤18 лет
5. Умеет глотать таблетки

6. Следующие исходные лабораторные данные:

   1. Общий сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста. У участников с известным синдромом Жильбера общий билирубин может быть до 5 раз выше ВГН для данного возраста.
   2. Клиренс креатинина (формула Шварца) или радиоизотопная СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 или сывороточный креатинин в зависимости от возраста/пола следующим образом:
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x ВГН; ≤5 x ВГН при подозрении на лейкозное поражение печени.
   4. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов и должны согласиться использовать один из следующих эффективных методов контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К эффективным методам контроля над рождаемостью относятся:

   я. Противозачаточные таблетки, кожные пластыри, уколы, имплантаты (вводимые под кожу медицинским работником) ii. Внутриматочные противозачаточные средства (ВМС) iii. Презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагмальный или цервикальный/сводчатый колпачок), используемый со спермицидом iv. Воздержание е. Мужчинам необходимо немедленно сообщить врачу, если партнерша забеременела или подозревает беременность. Во время проведения данного исследования и в течение 3 месяцев после последнего лечения пациенту не следует сдавать сперму в целях репродукции. Ему необходимо будет использовать презерватив во время этого исследования и в течение 3 месяцев после последнего лечения.

7. По крайней мере, один из родителей или LAR должен предоставить подпись информированного согласия, и должна быть документация о согласии субъекта, в зависимости от возраста, до завершения любых процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

1. Сопутствующая другая противораковая терапия и/или участие в любых других исследовательских клинических исследованиях, за исключением гидроксимочевины. Одновременное применение гидроксимочевины следует ограничить только первыми двумя циклами терапии.
2. В анамнезе имеется другое первичное инвазивное злокачественное новообразование, которое не подвергалось окончательному лечению и находится в стадии ремиссии. Участники с немеланомным раком кожи или карциномой in situ имеют право на участие независимо от времени с момента постановки диагноза (включая сопутствующие диагнозы).
3. Наличие клинически значимой неконтролируемой патологии центральной нервной системы (ЦНС), такой как эпилепсия, детские судороги, парез, афазия, инсульт, тяжелые черепно-мозговые травмы, органический мозговой синдром или психоз.
4. Признаки активного церебрального/менингеального заболевания. Участники могут иметь в анамнезе поражение лейкемии ЦНС, если они прошли окончательное лечение с помощью предшествующей терапии и не имеют признаков активного заболевания на момент согласия, по крайней мере, с 2 последовательными отрицательными оценками спинномозговой жидкости на резидуальный лейкоз и отрицательными результатами визуализации (визуализация требуется только в том случае, если ранее были обнаружены признаки поражения ЦНС). лейкемия, не подтвержденная иным образом при оценке спинномозговой жидкости).
5. Ожидается, что участники с неконтролируемыми активными инфекциями (вирусными, бактериальными или грибковыми) или другими заболеваниями будут мешать способности ИП оценивать эффективность исследуемого препарата. Допускаются инфекции, контролируемые одновременным применением противомикробных препаратов, а также прием антимикробной профилактики в соответствии с институциональными рекомендациями.

6. Известный активный гепатит B (например, HBsAg-реактивный), или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественный]), или хроническая инфекция гепатита B или C, или инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе, за следующими исключениями:

   а. Лица, перенесшие гепатит в анамнезе с отрицательной полимеразной цепной реакцией (качественной или количественной) ИЛИ имеющие документацию о стабильном заболевании с уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ)/сывороточной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы и аланинаминотрансферазы (АЛТ)/сывороточной глутаминпировиноградной трансаминазы <2,0×верхнего уровня. предел нормы (ВГН) может иметь право на участие в этом исследовании.

   б) Субъекты с ВИЧ в анамнезе, имеющие неопределяемую вирусную нагрузку в течение предшествующих 3 месяцев и согласные продолжать противовирусную терапию, могут иметь право на участие в исследовании.

7. Цирроз печени или другое серьезное активное заболевание печени или подозрение на активное злоупотребление алкоголем.
8. Исключите участников с активной РТПХ и тех, кто принимает иммунодепрессанты для лечения РТПХ. Чтобы иметь право на участие, необходимо, чтобы участники не принимали ингибиторы кальциневрина в течение как минимум 4 недель.

9. Предыдущая химиотерапия/лучевая терапия/исследующая терапия в течение 2 недель до начала приема исследуемых препаратов, за следующим исключением:

   а. Для уменьшения числа циркулирующих бластов или паллиативного лечения: внутривенное введение цитарабина, стероидов или гидроксимочевины. Для этих средств смывание не требуется.

10. Беременные или кормящие женщины.
11. Субъекты мужского или женского пола детородного возраста, не желающие использовать одобренные эффективные средства контрацепции.
12. Другое тяжелое, неконтролируемое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать участника неподходящим для участия в этом исследовании.
13. Участники с острым промиелоцитарным лейкозом, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом или синдромом недостаточности костного мозга не имеют права на участие.
14. Известная или подозреваемая гиперчувствительность к децитабину, цедазуридину или венетоклаксу.
15. Участникам, принимающим сопутствующие лекарства, которые, как известно, метаболизируются CDA, потребуется обзор лекарства и оценка возможного влияния отказа от приема препарата в течение 24 часов до возможного включения в программу, во время воздействия цедазуридина и в течение 24 часов после приема последней дозы перорального децитабина. /цедазуридин.
16. Участники взрослого возраста (= 18 лет) с когнитивными нарушениями не будут иметь право на участие в этом исследовании.