使用经颅磁刺激的韦斯特综合征的皮质兴奋性

主要目标 3.1 确定 West 综合征儿童 ACTH 治疗前后皮质兴奋性的变化，以及该变化是否预示着对 ACTH 治疗的反应，即 12 周时痉挛频率的减少。

次要目标 3.2 确定治疗前和治疗后皮质兴奋性的变化是否可以预测对 ACTH 治疗难治的 West 综合征儿童对生酮饮食治疗的反应，即开始生酮饮食后 12 周时痉挛频率的减少

3.3 确定治疗前和治疗后皮质兴奋性的变化是否可以预测对 ACTH 治疗的反应，以 12 周时基于脑电图的评分降低来衡量。

3.4 确定治疗前和治疗后皮质兴奋性变化与 6 个月时神经发育特征之间的相关性

.1. 样本量计算：本研究的样本量已确定为检测平均 RMT 从基线到 12 周的变化，基于儿童神经病学部门先前研究的未发表数据的以下假设 -

• 预期平均 RMT（基线）：86 + 20
• 预期平均 RMT（12 周）：70 + 20
• 置信度：95%
• 功效：90% 根据上述假设，需要 33 个样本。 考虑到20%的流失率，需要40个案例。

因此，我们将在每组中至少招募 40 名儿童（即一组接受 ACTH 治疗，另一组接受生酮饮食组）。

5.2.纳入标准：

• 电临床诊断为 West 综合征的 6 个月至 2 岁儿童
• 筛查前最后 1 周内提供睡眠脑电图。
• 结核病筛查（胸部 X 光 PA 视图和 Mantoux 测试）阴性
• 愿意接受 ACTH 或生酮饮食治疗的父母

5.3.排除标准：

• 已接受 ACTH、泼尼松龙氨己烯酸或 KD 治疗 > 5 天
• 结节性硬化症
• 维生素试验反应
• 已知的生酮饮食禁忌症（IEM、卟啉症等）
• 慢性全身性疾病（例如：慢性肾病、先天性心脏病等）
• 家长拒绝同意参加该研究。

5.4 方法：

患者登记和管理

• 连续患有韦斯特综合症（与脑电图相关的临床痉挛）的儿童将在研究中心进行资格筛查，并在应用纳入和排除标准后对他们进行病因学检查。
• 将采集病史并进行临床检查，如果其中任何一项提示任何潜在病因，将按照指示进行具体调查（例如。 结节性硬化症中的神经皮肤标记）。
• 如果从病史和检查中没有找到其他病因，或者有任何提示不良围产期事件的病史，将进行脑部 MRI 和癫痫方案。
• 如果 MRI 未提示结构性病因，他们将接受为期 10 天的维生素试验（吡哆醇 30 毫克/公斤/天、磷酸吡哆醛 20 毫克/公斤/天、生物素 10 毫克/天和亚叶酸 15 毫克/天）用于响应。 对维生素试验有反应的人将被排除在研究之外。
• 愿意参与研究的法定监护人将获得书面知情同意书。 他们的抗癫痫药物将会得到优化。 苯妥英、苯巴比妥和卡马西平等不适当的 AED 将被停用，并以足够剂量的丙戊酸/左乙拉西坦和氯硝西泮替代，并将制成片剂。
• DASII 将由儿童心理学家管理，并在可行的情况下在随访 6 个月时重复进行。

促肾上腺皮质激素治疗

• 如果要接受 ACTH 治疗，将按照单位方案进行适当的结核病筛查（Mantoux 和 CXR 筛查）。
• 满足纳入和排除标准的儿童将被纳入并开始接受 150 U/m2 或 6 U/kg ACTH 的高剂量方案。
• 这种高剂量将持续 2 周，然后在剩余的 4 周内缓慢减少剂量，总治疗持续时间为 6 周。
• RBS 和血压监测每周进行两次。
• EEG 和 TMS 参数将在治疗的基线、6 周和 3 个月时进行。
• 首次随访将在治疗开始后 6 周进行，然后在第 8 周进行，此后每月一次，尽可能持续至少 3 个月（+/- 7 天）至 6 个月（+/- 7 天） 。
• 电临床痉挛完全停止的患者将继续口服 AED。
• 总体痉挛减少将根据观察期周的平均痉挛次数和治疗第 6 周的平均痉挛次数计算。 不良反应将记录在他们的癫痫日记中。
• 对于持续的电临床戒断，如果可行，那些具有完全电临床反应的患者将在 3 个月（+/- 7 天）至 6 个月（+/- 7 天）结束时进行复查。
• 依从率、不良事件、>50% 痉挛减少率、临床痉挛停止率、完全电临床痉挛停止率也将从患者癫痫发作日志和脑电图相关性中计算出来。
• 3个月后，痉挛减轻率>/=50%的患者将按照方案试用其他口服AED。
• 但那些痉挛减少率<50%的人将可以在生酮饮食和氨己烯酸之间进行选择。

川崎病疗法

• 对于痉挛减少率<50%并选择生酮饮食的儿童，将就饮食治疗的开始和维持过程进行解释和咨询。
• 启动 KD 前检查将有 5 至 7 天的窗口期，其中包括心电图、RFT、LFT、CBC、血脂谱、尿钙肌酐比值和肾钙质沉着症的 USG KUB。
• 儿童将被送入病房并在监督下开始生酮饮食。
• KD 将以 2:1 的比例开始，然后在第二天增加到 2.5:1，随后在第 3 天增加到 3:3。每天使用酮试纸检查尿酮。
• 为了更好地保证酮症和耐受性，本土 KD 将在开始 KD 后的最初 4 周内补充现成配方，然后在 1 周内逐渐转向完全本土 KD。
• 如果在开始 KD 的第 5 天仍未达到酮症，则该比例将从第 6 天起提高到最大 4:1。
• 一旦达到理想的KD比例，患者就会出院，并且家长有足够的积极性和信心。 将定期进行电话联系，以进一步确保在家中遵守规定。
• 那些无法耐受足够的生酮饮食治疗而需要停止治疗的儿童将被视为偏差。
• 总体痉挛减少量将根据观察期周的平均痉挛次数和 KD 治疗第 6 周的平均痉挛次数计算。
• KD 失败：如果 6 周内痉挛减少未超过 50% 或 3 个月内电临床未停止痉挛，则缓解率儿童将被视为 KD 失败，并根据方案转用标准抗癫痫药物。
• 如果痉挛减少超过 50%，则将继续 KD。
• 如果临床痉挛停止或有临床指征，将在 KD 治疗 6 周和 3 个月时进行 EEG 和 TMS。
• 首次随访将在 KD 治疗开始后 6 周、第 8 周进行，然后每月一次，尽可能持续至少 3 个月和 6 个月。 对于持续的电临床戒断，如果可行，那些具有完全电临床反应的患者将在 3 个月（+/- 7 天）至 6 个月（+/- 7 天）结束时进行复查。
• 依从率、不良事件、>50% 痉挛减少率、临床痉挛停止率、完全电临床痉挛停止率也将从患者癫痫发作日志和脑电图相关性中计算出来。
• 基于配方的 KD 将免费提供给患者。 但该公司不会参与研究设计、实施、数据收集或分析。

TMS 干预方案 参数 方法 静息运动阈值 (MT) 单脉冲 TMS 刺激部位 运动皮层 线圈类型 圆形线圈 MCF-125（线圈外径：121 毫米；换能器头：140.5 x 41.5 毫米） 半球 双边半球 EMG 记录 对侧 APB 肌肉

短间隔皮质抑制 (SICI) 优势半球配对脉冲 TMS ISI 3 毫秒 调节脉冲 MT 的 80% 测试刺激 MT 的 120%

长间隔皮质抑制 (SICI) 优势半球配对脉冲 TMS ISI 100 毫秒 调节脉冲 MT 的 120% 测试刺激 MT 的 120%

总持续时间 30 分钟 TMS 将由 Magventure 型号 X100 机器提供，该机器配备丹麦制造的 Magoption，具有如上所述的标准圆形线圈。

数据管理和分析 数据记录将在 Microsoft Excel 电子表格中完成（Microsoft Office，Microsoft Corp.，西雅图，华盛顿州，美国）。

描述性：平均值/中位数/范围/标准偏差/频率将用于描述参与者的人口统计概况及其合并症比较：将进行两组之间的比较。 将使用卡方/费舍尔精确检验来比较分类变量。 取决于连续变量的分布 -

• 学生“t”检验将用于参数变量。
• 曼惠特尼 U 检验将用于非参数变量。 p 值为 0.05 或更低的差异将被视为显着。 伦理方面 伦理审查：该研究将在获得研究所伦理委员会的伦理审查后进行。

这项研究的必要性和理由：这项研究将有利于产生一个假设，作为第一步，为癫痫发病机制带来新的见解，规划个体化抗癫痫药物治疗和研究治疗反应。

同意：只有在获得父母/监护人的书面书面同意后，患者才会被纳入。

隐私和保密：记录的机密性将得到维护。 家长/监护人将拥有全权让孩子参加或退出研究，这不会影响孩子未来在我们医院接受的护理和治疗。

检查和治疗的费用 如有需要，可进行脑电图 (EEG) 和经颅磁刺激 (TMS) 等检查，无需额外费用。

将向患者提供标准护理的免疫疗法。 所有纳入研究的儿童都将接受详细检查，并在他们满足纳入标准后告知调查和护理标准。 由于我们将遵循每个孩子的护理标准，因此，每个入学的孩子都会受益。

应以家长最理解的语言向家长解释调查和干预的副作用和细节，并获得相应的同意。

5.5. 研究设计：纵向队列研究 5.6 药物剂量：不适用 5.7 治疗持续时间：不适用 5.8 研究：

1. 基线和干预后 12 周的 RMT
2. 基线和干预后 12 周的脑电图