Kortikal eksitabilitet ved West-syndrom ved bruk av transkraniell magnetisk stimulering

Primært mål 3.1 Å bestemme endringen i kortikal eksitabilitet før og etter ACTH-terapi, hos barn med West syndrom og om endringen forutsier respons på ACTH-terapi, når det gjelder reduksjon i spasmefrekvens ved 12 uker.

Sekundære mål 3.2 For å bestemme om endringer i kortikal eksitabilitet før og etter terapi kan forutsi respons på ketogen diettbehandling, hos barn med West Syndrome, refraktær overfor ACTH-terapi, når det gjelder reduksjon i spasmefrekvens ved 12 uker, etter oppstart av ketogen diett

3.3 For å bestemme om endringer i kortikal eksitabilitet før og etter terapi kan forutsi respons på ACTH-terapi, i form av reduksjon i EEG-BASERT skåre etter 12 uker.

3.4 For å bestemme sammenhengen mellom endring i kortikal eksitabilitet før og etter terapi og nevroutviklingsprofil etter 6 måneder

.1. Beregning av prøvestørrelse: Prøvestørrelse for studien er bestemt for å oppdage endringer i gjennomsnittlig RMT fra baseline til 12 uker basert på følgende antakelser fra upubliserte data fra en tidligere studie utført i Child Neurology Division -

• Forventet gjennomsnittlig RMT (ved baseline): 86 + 20
• Forventet gjennomsnittlig RMT (12 uker): 70 + 20
• Konfidensnivå: 95 %
• Effekt: 90 % Basert på forutsetningene ovenfor, vil en prøvestørrelse på 33 være nødvendig. Tatt i betraktning 20 % avgangsprosent, vil det kreves 40 saker.

Derfor vil vi registrere minimum 40 barn i hver gruppe (dvs. en gruppe som mottar ACTH-terapi og en annen gruppe som mottar ketogen diettgruppe).

5.2. Inklusjonskriterier:

• Barn i alderen 6 måneder - 2 år med elektroklinisk diagnose av West syndrom
• Søvn-EEG tilgjengelig innen siste 1 uke før screening.
• Skjerm for tuberkulose (Røntgen thorax PA-visning og Mantoux-testing) negativ
• Foreldre som er villige til behandling med ACTH eller ketogen diett

5.3. Ekskluderingskriterier:

• Allerede på ACTH, prednisolon vigabatrin eller KD behandling > 5 dager
• Tuberøs sklerose
• Respons på vitaminprøver
• Kjente eksisterende kontraindikasjoner for KD (IEM, Porfyri etc.)
• Kronisk systemisk sykdom (eks.: Kronisk nyresykdom, medfødte hjertesykdommer osv.)
• Foreldre som nekter samtykke til å melde seg på studiet.

5.4 Metoder:

PASIENTINNMELDING OG LEDELSE

• Påfølgende barn med West Syndrome (klinisk spasme med EEG-korrelat) vil bli screenet i studiesenteret for valgbarhet, og etter bruk av inklusjons- og eksklusjonskriterier vil de bli opparbeidet for etiologi.
• Anamnese vil bli tatt og klinisk undersøkelse vil bli utført, og hvis noen av dem tyder på underliggende etiologi, vil spesifikke undersøkelser bli utført som angitt (eks. Nevrokutane markører ved tuberøs sklerose).
• Hvis det ikke er andre etiologiske indikasjoner tilgjengelig fra anamnese og undersøkelse, eller hvis det er noen historie som tyder på uønskede perinatale hendelser, vil MR-hjerne med epilepsiprotokoll bli utført.
• Hvis MR ikke tyder på strukturell etiologi, vil de få en vitaminprøve (pyridoksin 30 mg/kg/dag, pyridoksalfosfat- 20 mg/kg/dag, biotin 10 mg/dag og folinsyre 15 mg/dag) i en periode på 10 dager. for svar. De som reagerer på vitaminforsøk vil bli ekskludert fra studien.
• Skriftlig informert samtykke vil bli tatt fra verger som er villige til å delta i studien. Deres antiepileptika vil bli optimalisert. Upassende AED-er som fenytoin, fenobarbiton og karbamazepin vil bli avbrutt og erstattet med valproat/levetiracetam og klonazepam i tilstrekkelige doser og vil bli laget i tablettform.
• DASII vil bli administrert av barnepsykolog og vil bli gjentatt etter 6 måneders oppfølging der det er mulig.

ACTH terapi

• Passende screening for tuberkulose i henhold til enhetsprotokollen (Mantoux- og CXR-screening) vil bli gjort hvis du skal motta ACTH-behandling.
• Barn som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene, vil bli registrert og startet på høydoseregime på 150 U/m2 eller 6 U/kg ACTH.
• Denne høye dosen fortsettes i 2 uker, og deretter vil de sakte trappes ned over de resterende 4 ukene, i en total behandlingsvarighet på 6 uker.
• RBS og BP overvåking skal gjøres to ganger i uken.
• EEG- og TMS-parametere vil bli utført ved baseline, 6 uker og 3 måneders behandling.
• Første oppfølging vil være ved 6 ukers behandlingsstart, deretter etter 8 uker og fra da av en gang i måneden i en minimumsperiode på 3 måneder (+/- 7 dager) opptil 6 måneder (+/- 7 dager) der det er mulig .
• De som har hatt fullstendig elektroklinisk spasmestopp vil bli fortsatt med orale AED.
• Den totale spasmereduksjonen vil bli beregnet fra gjennomsnittlig antall spasmer fra observasjonsperiodeuken og gjennomsnittlig antall spasmer fra 6. behandlingsuke. Bivirkninger vil bli notert i deres anfallsdagbok.
• For vedvarende elektroklinisk seponering vil de som hadde fullstendig elektroklinisk respons bli kontrollert på nytt ved slutten av 3 måneder (+/- 7 dager) opp til 6 måneder (+/- 7 dager) der det er mulig.
• Compliancerate, bivirkninger, >50 % spasmereduksjonsrate, klinisk spasmestoppfrekvens, fullstendig elektroklinisk spasmestoppfrekvens vil også bli beregnet fra pasientens anfallslogg og EEG-korrelat.
• Etter 3 måneder vil de som har >/= 50 % spasme reduksjonsrate få utprøving av andre orale AEDs i henhold til protokollen.
• Men de som har <50 % spasme reduksjonsrate vil få muligheten til å velge mellom ketogen diett og vigabatrin.

KD terapi

• Barn som har <50 % spasme reduksjonsrate, og velger ketogen diett, vil bli forklart og veiledet angående prosessen med oppstart og vedlikehold av diettbehandling.
• En vindusperiode på 5 til 7 dager vil bli gitt for pre-initiering av KD-arbeid som inkluderer EKG, RFT, LFT, CBC, lipidprofil, urinkalsiumkreatininforhold og USG KUB for nefrokalsinose.
• Barn vil bli innlagt på avdeling og igangsatt på ketogen diett under tilsyn.
• KD vil bli initiert i forholdet 2:1 og deretter hevet til 2,5:1 neste dag og deretter til 3: på dag 3. Urinketoner vil bli kontrollert daglig med ketonpeilepinner.
• For bedre sikkerhet for ketose og toleranse vil urfolks-KD bli supplert med ferdiglaget formel for den første perioden på 4 uker etter oppstart av KD og deretter flyttet til fullført urfolk-KD gradvis over 1 uke.
• Hvis ketose ikke er oppnådd på dag 5 etter start av KD, vil forholdet økes til maksimalt 4:1 fra dag 6.
• Pasienten vil bli skrevet ut så snart ønsket forhold mellom KD er oppnådd, og foreldrene er tilstrekkelig motiverte og trygge. Telefoniske kontakter vil bli tatt med jevne mellomrom for ytterligere å sikre overholdelse hjemme.
• De barna som ikke tåler å ta adekvat ketogen diettbehandling som krever seponering av behandlingen, vil bli vurdert som avvik.
• Den totale spasmereduksjonen vil bli beregnet fra gjennomsnittlig antall spasmer fra observasjonsperiodeuken og gjennomsnittlig antall spasmer fra 6. uke med KD-behandling.
• Svikt i KD: Barn med responsrate hvis ikke >50 % spasmereduksjon med 6 uker eller ingen elektroklinisk seponering av spasmer etter 3 måneder, vil bli ansett for å ha sviktet KD og gått over til standard anti-anfallsmedisiner i henhold til protokoll.
• KD vil bli videreført hvis det er mer enn 50 % spasme reduksjon.
• EEG og TMS vil bli utført etter 6 uker og 3 måneder med KD-behandling i tilfelle klinisk spasmestopp og hvor det er klinisk indisert.
• Første oppfølging vil være ved 6 uker med oppstart av KD-behandling, 8 uker og deretter en gang månedlig i en minimumsperiode på 3 måneder og 6 måneder der det er mulig. For vedvarende elektroklinisk seponering vil de som hadde fullstendig elektroklinisk respons bli kontrollert på nytt ved slutten av 3 måneder (+/- 7 dager) opp til 6 måneder (+/- 7 dager) der det er mulig.
• Compliancerate, bivirkninger, >50 % spasmereduksjonsrate, klinisk spasmestoppfrekvens, fullstendig elektroklinisk spasmestoppfrekvens vil også bli beregnet fra pasientens anfallslogg og EEG-korrelat.
• Formelbasert KD vil bli levert til pasienten uten kostnad. Men selskapet vil ikke spille noen rolle i studiedesign, gjennomføring, datainnsamling eller analyse.

TMS Intervention Protocol PARAMETRE METODER Hvilemotorterskel (MT) Enkelpuls TMS Stimuleringssted Motor Cortex Coil type Sirkulær spole MCF-125 (Spolens ytre diameter: 121 mm; Transduserhode: 140,5 x 41,5 mm) Hemisfære Bilateral hemisfære EMG-registrering av kontralaterale hemisfærer

Kort intervall kortikal inhibering (SICI) Paret puls TMS i dominant hemisfære ISI 3 ms Conditioning puls 80 % av MT Teststimulus 120 % av MT

Kortikal hemming med lang intervall (SICI) Paret puls TMS i dominant hemisfære ISI 100 msek. Kondisjonspuls 120 % av MT Teststimulus 120 % av MT

Total tid Varighet 30 min TMS vil bli gitt av maskinfabrikat Magventure modell nr. X100 med Magoption laget i Danmark med standard sirkulær spole som nevnt ovenfor.

Databehandling og analyse Dataregistrering vil bli gjort i et Microsoft Excel-regneark (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, USA).

Beskrivende: Gjennomsnitt/Median/Rekkevidde/Standardavvik/Frekvenser vil bli brukt for å beskrive den demografiske profilen til deltakerne og deres komorbiditeter Komparativ: En sammenligning mellom de to gruppene vil bli gjort. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Chi square/Fischers eksakte test. Avhengig av fordelingen av kontinuerlige variabler -

• Student "t" test vil bli brukt for parametriske variabler.
• Mann Whitney U-test vil bli brukt for ikke-parametriske variabler. Forskjeller med p-verdi på 0,05 eller lavere vil anses som betydelige. Etiske aspekter Etisk godkjenning: Studien vil bli utført etter innhentet etisk godkjenning fra Instituttets etiske komité.

Essensialitet og begrunnelse for studien: Denne studien vil være gunstig for å generere en hypotese som et første skritt for å bringe ny innsikt i anfallspatogenese, planlegge individualisert antiepileptisk medikamentell behandling og studere behandlingsrespons.

Samtykke: Pasienter registreres først etter å ha innhentet informert skriftlig samtykke fra foreldre/foresatte.

Personvern og konfidensialitet: Konfidensialitet av journalene vil bli opprettholdt. Foreldrene/foresatte vil ha full myndighet til å melde seg på eller trekke barnet fra studien, og dette vil ikke påvirke den fremtidige omsorgen og behandlingen som gis til barnet på vårt sykehus.

Kostnader for undersøkelser og terapi Undersøkelser som EEG og TMS når det er nødvendig vil bli gjort uten ekstra kostnad.

Immunterapi som er standardbehandlingen vil bli gitt til pasienten. Alle barn som er inkludert i studien vil bli undersøkt i detalj, og undersøkelsene og standarden for omsorg vil bli informert etter at de har oppfylt inklusjonskriteriene. Siden vi ville følge standarden for omsorg for hvert barn, vil derfor alle barn som er påmeldt få fordeler.

Bivirkningene og detaljene i undersøkelsene og intervensjonen skal forklares til foreldrene på det språket de forstår best, og samtykke vil bli tatt deretter.

5.5. Studiedesign: Longitudinell kohortstudie 5.6Doser av legemiddel: N/A 5.7Behandlingsvarighet: N/A 5.8 Undersøkelse:

1. RMT ved baseline og 12 uker etter intervensjon
2. EEG ved baseline og 12 uker etter intervensjon