Excitabilidad cortical en el síndrome de West mediante estimulación magnética transcraneal

Objetivo principal 3.1 Determinar el cambio en la excitabilidad cortical antes y después de la terapia con ACTH, en niños con síndrome de West y si el cambio predice la capacidad de respuesta a la terapia con ACTH, en términos de reducción de la frecuencia de los espasmos a las 12 semanas.

Objetivos secundarios 3.2 Determinar si el cambio en la excitabilidad cortical antes y después de la terapia puede predecir la capacidad de respuesta a la terapia con dieta cetogénica, en niños con síndrome de West, refractario a la terapia con ACTH, en términos de reducción en la frecuencia de los espasmos a las 12 semanas, después del inicio de la dieta cetogénica

3.3 Determinar si el cambio en la excitabilidad cortical antes y después de la terapia puede predecir la capacidad de respuesta a la terapia con ACTH, en términos de reducción en la puntuación BASADA en EEG a las 12 semanas.

3.4 Determinar la correlación entre el cambio en la excitabilidad cortical antes y después de la terapia y el perfil de desarrollo neurológico a los 6 meses.

.1. Cálculo del tamaño de la muestra: el tamaño de la muestra para el estudio se determinó para detectar cambios en el RMT medio desde el inicio hasta las 12 semanas según las siguientes suposiciones de los datos no publicados de un estudio anterior realizado en la División de Neurología Infantil:

• RMT medio previsto (al inicio): 86 + 20
• RMT medio previsto (12 semanas): 70 + 20
• Nivel de confianza: 95%
• Potencia: 90% Según los supuestos anteriores, se requerirá un tamaño de muestra de 33. Considerando una tasa de deserción del 20%, se necesitarán 40 casos.

Por lo tanto, inscribiremos un mínimo de 40 niños en cada grupo (es decir, un grupo que recibe terapia con ACTH y otro grupo que recibe dieta cetogénica).

5.2. Criterios de inclusión:

• Niños de 6 meses a 2 años con diagnóstico electroclínico de síndrome de West.
• EEG del sueño disponible en la última semana antes de la evaluación.
• Prueba de detección de tuberculosis (radiografía de tórax PA y prueba de Mantoux) negativa
• Padres dispuestos a recibir terapia con ACTH o dieta cetogénica.

5.3. Criterio de exclusión:

• Ya en tratamiento con ACTH, prednisolona, ​​vigabatrina o KD > 5 días
• Esclerosis tuberosa
• Capacidad de respuesta a las pruebas de vitaminas.
• Contraindicaciones preexistentes conocidas para la EK (IEM, porfiria, etc.)
• Enfermedad sistémica crónica (Ej: enfermedad renal crónica, enfermedades cardíacas congénitas, etc.)
• Padres que rechazan el consentimiento para la inscripción en el estudio.

5.4 Métodos:

INSCRIPCIÓN Y GESTIÓN DE PACIENTES

• Los niños consecutivos con síndrome de West (espasmo clínico con correlación EEG) serán evaluados en el centro de estudios para determinar su elegibilidad y, después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, se les determinará la etiología.
• Se tomará la historia y se realizará un examen clínico y, si alguno de ellos sugiere alguna etiología subyacente, se realizarán investigaciones específicas según lo indicado (Ex. Marcadores neurocutáneos en esclerosis tuberosa).
• Si no hay otros indicadores etiológicos disponibles a partir de la historia y el examen o si hay algún historial que sugiera eventos perinatales adversos, se realizará una resonancia magnética cerebral con protocolo de epilepsia.
• Si la resonancia magnética no sugiere una etiología estructural, se les administrará una prueba de vitaminas (piridoxina 30 mg/kg/día, fosfato de piridoxal 20 mg/kg/día, biotina 10 mg/día y ácido folínico 15 mg/día) durante un período de 10 días. para respuesta. Aquellos que respondan al ensayo vitamínico serán excluidos del estudio.
• Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los tutores legales que estén dispuestos a participar en el estudio. Se optimizarán sus fármacos antiepilépticos. Los FAE inapropiados como fenitoína, fenobarbitona y carbamazepina se suspenderán y se reemplazarán con valproato/levetiracetam y clonazepam en dosis adecuadas y se fabricarán en forma de tabletas.
• DASII será administrado por un psicólogo infantil y se repetirá a los 6 meses de seguimiento siempre que sea posible.

terapia con ACTH

• Se realizará una detección adecuada de tuberculosis según el protocolo de la unidad (detección de Mantoux y CXR) si va a recibir terapia con ACTH.
• Los niños que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán inscritos y comenzarán con un régimen de dosis alta de 150 U/m2 o 6 U/kg de ACTH.
• Esta dosis alta se continuará durante 2 semanas, después de lo cual se reducirá lentamente durante las 4 semanas restantes, para una duración total del tratamiento de 6 semanas.
• La monitorización de RBS y BP se realizará dos veces por semana.
• Los parámetros de EEG y TMS se realizarán al inicio del estudio, a las 6 semanas y a los 3 meses de terapia.
• El primer seguimiento se realizará a las 6 semanas de iniciado el tratamiento, luego a las 8 semanas y de ahí en adelante una vez al mes durante un período mínimo de 3 meses (+/- 7 días) hasta 6 meses (+/- 7 días) siempre que sea posible. .
• Aquellos que hayan tenido un cese completo de los espasmos electroclínicos continuarán con los FAE orales.
• La reducción general de los espasmos se calculará a partir del número medio de espasmos de la semana del período de observación y el número medio de espasmos de la sexta semana de terapia. Los efectos adversos se anotarán en su diario de convulsiones.
• Para el cese electroclínico sostenido, aquellos que tuvieron una respuesta electroclínica completa serán evaluados nuevamente al final de 3 meses (+/- 7 días) hasta 6 meses (+/- 7 días) siempre que sea posible.
• La tasa de cumplimiento, los eventos adversos, la tasa de reducción de espasmos> 50%, la tasa de cese de los espasmos clínicos y la tasa de cese de los espasmos electroclínicos completos también se calcularán a partir del registro de convulsiones del paciente y la correlación del EEG.
• Después de 3 meses, aquellos que tengan una tasa de reducción de espasmos >/= 50% podrán probar otros FAE orales según el protocolo.
• Pero aquellos que tengan una tasa de reducción de espasmos <50 % tendrán la opción de elegir entre una dieta cetogénica y vigabatrina.

terapia EK

• A los niños que tienen una tasa de reducción de espasmos <50% y optan por una dieta cetogénica se les explicará y asesorará sobre el proceso de inicio y mantenimiento de la terapia dietética.
• Se otorgará un período de ventana de 5 a 7 días para el inicio previo del estudio de KD que incluye ECG, RFT, LFT, CBC, perfil lipídico, índice de creatinina calcio en orina y USG KUB para nefrocalcinosis.
• Los niños serán admitidos en la sala y se les iniciará una dieta cetogénica bajo supervisión.
• KD se iniciará en una proporción de 2:1 y luego se aumentará a 2,5:1 al día siguiente y posteriormente a 3: el día 3. Las cetonas en la orina se controlarán diariamente con tiras reactivas de cetonas.
• Para garantizar mejor la cetosis y la tolerancia, el KD indígena se complementará con una fórmula ya preparada durante el período inicial de 4 semanas después de comenzar con KD y luego se cambiará para completar el KD indígena gradualmente durante 1 semana.
• Si no se logra la cetosis antes del día 5 del inicio de KD, la proporción aumentará a un máximo de 4:1 a partir del día 6.
• El paciente será dado de alta tan pronto como se logre la proporción deseada de KD y los padres estén adecuadamente motivados y confiados. Se realizarán contactos telefónicos a intervalos regulares para garantizar aún más el cumplimiento en casa.
• Aquellos niños que no puedan tolerar una dieta cetogénica adecuada que requiera la interrupción del tratamiento, se considerarán desviados.
• La reducción general de los espasmos se calculará a partir del número medio de espasmos de la semana del período de observación y el número medio de espasmos de la sexta semana de terapia KD.
• Fracaso de KD: Se considerará que los niños con una tasa de respuesta si no > 50% de reducción de espasmos a las 6 semanas o sin cese electroclínico de los espasmos a los 3 meses han fallado a KD y se les cambiará a medicamentos anticonvulsivos estándar según el protocolo.
• Se continuará con KD si hay una reducción de más del 50% de los espasmos.
• Se realizarán EEG y TMS a las 6 semanas y 3 meses de terapia KD en caso de cese del espasmo clínico y siempre que esté clínicamente indicado.
• El primer seguimiento será a las 6 semanas del inicio del tratamiento de KD, a las 8 semanas y luego una vez al mes durante un período mínimo de 3 meses y 6 meses siempre que sea posible. Para el cese electroclínico sostenido, aquellos que tuvieron una respuesta electroclínica completa serán evaluados nuevamente al final de 3 meses (+/- 7 días) hasta 6 meses (+/- 7 días) siempre que sea posible.
• La tasa de cumplimiento, los eventos adversos, la tasa de reducción de espasmos> 50%, la tasa de cese de los espasmos clínicos y la tasa de cese de los espasmos electroclínicos completos también se calcularán a partir del registro de convulsiones del paciente y la correlación del EEG.
• KD basado en fórmula se suministraría al paciente sin costo alguno. Pero la empresa no participará en el diseño, la realización, la recopilación o el análisis de datos del estudio.

Protocolo de intervención TMS PARÁMETROS MÉTODOS Umbral motor en reposo (MT) Pulso único TMS Sitio de estimulación Corteza motora Tipo de bobina Bobina circular MCF-125 (Diámetro exterior de la bobina: 121 mm; Cabeza del transductor: 140,5 x 41,5 mm) Hemisferio Hemisferio bilateral Registro EMG Músculo APB contralateral

Inhibición cortical de intervalo corto (SICI) Pulso emparejado TMS en el hemisferio dominante ISI 3 ms Pulso de acondicionamiento 80 % del MT Estímulo de prueba 120 % del MT

Inhibición cortical de intervalo largo (SICI) Pulso emparejado TMS en el hemisferio dominante ISI 100 ms Pulso de acondicionamiento 120 % del MT Estímulo de prueba 120 % del MT

Duración total del tiempo 30 min El TMS lo proporcionará una máquina Magventure modelo no X100 con Magoption fabricada en Dinamarca con bobina circular estándar como se mencionó anteriormente.

Gestión y análisis de datos El registro de datos se realizaría en una hoja de cálculo de Microsoft Excel (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, EE. UU.).

Descriptivo: Se utilizaría media/mediana/rango/desviación estándar/frecuencias para describir el perfil demográfico de los participantes y sus comorbilidades. Comparativo: se haría una comparación entre los dos grupos. Las variables categóricas se compararían mediante la prueba de Chi cuadrado/exacta de Fischer. Dependiendo de la distribución de variables continuas -

• Para las variables paramétricas se utilizaría la prueba "t" de Student.
• Para variables no paramétricas se utilizaría la prueba U de Mann Whitney. Las diferencias con un valor de p de 0,05 o inferior se considerarán significativas. Aspectos éticos Autorización ética: El estudio se realizará después de obtener la autorización ética del Comité de Ética del Instituto.

Esencialidad y justificación del estudio: este estudio sería beneficioso para generar una hipótesis como paso inicial que aporta nuevos conocimientos sobre la patogénesis de las convulsiones, la planificación de la terapia con fármacos antiepilépticos individualizados y el estudio de la respuesta al tratamiento.

Consentimiento: Los pacientes serán inscritos únicamente después de obtener el consentimiento informado por escrito de los padres/tutores.

Privacidad y confidencialidad: Se mantendrá la confidencialidad de los registros. Los padres/tutores tendrán plena autoridad para inscribir o retirar al niño del estudio y esto no afectará la atención y el tratamiento futuros que se le brindarán al niño en nuestro hospital.

Costos de las investigaciones y la terapia. Las investigaciones como EEG y TMS, cuando sea necesario, se realizarán sin costo adicional.

Se proporcionará al paciente inmunoterapia, que es el estándar de atención. Todos los niños incluidos en el estudio serán examinados en detalle y se les recomendarán las investigaciones y el estándar de atención después de que hayan cumplido con los criterios de inclusión. Dado que estaríamos siguiendo el estándar de atención en cada niño, por lo tanto, todos los niños inscritos se verían beneficiados.

Los efectos secundarios y los detalles de las investigaciones e intervención se explicarán a los padres en el idioma que mejor comprendan y se tomará el consentimiento en consecuencia.

5.5. Diseño del estudio: Estudio de cohorte longitudinal 5.6 Dosis del fármaco: N/A 5.7 Duración del tratamiento: N/A 5.8 Investigación:

1. RMT al inicio y 12 semanas después de la intervención
2. EEG al inicio y 12 semanas después de la intervención