Excitabilidade cortical na síndrome de West usando estimulação magnética transcraniana

Objetivo primário 3.1 Determinar a mudança na excitabilidade cortical pré e pós-terapia com ACTH, em crianças com síndrome de West e se a mudança prediz a capacidade de resposta à terapia com ACTH, em termos de redução na frequência de espasmos em 12 semanas.

Objetivos Secundários 3.2 Determinar se a mudança pré e pós-terapia na excitabilidade cortical pode prever a resposta à terapia com Dieta Cetogênica, em crianças com Síndrome de West, refratária à terapia com ACTH, em termos de redução na frequência de espasmos em 12 semanas, após o início da dieta cetogênica

3.3 Determinar se a mudança pré e pós-terapia na excitabilidade cortical pode prever a responsividade à terapia com ACTH, em termos de redução na pontuação BASEADA EM EEG em 12 semanas.

3.4 Para determinar a correlação entre a mudança na excitabilidade cortical pré e pós-terapia e o perfil de desenvolvimento neurológico aos 6 meses

.1. Cálculo do tamanho da amostra: O tamanho da amostra para o estudo foi determinado para detectar alterações no RMT médio desde o início até 12 semanas com base nas seguintes suposições dos dados não publicados de um estudo anterior feito na Divisão de Neurologia Infantil -

• RMT médio previsto (no início do estudo): 86 + 20
• TMR médio antecipado (12 semanas): 70 + 20
• Nível de confiança: 95%
• Poder: 90% Com base nas suposições acima, será necessário um tamanho de amostra de 33. Considerando uma taxa de desgaste de 20%, serão necessários 40 casos.

Assim, inscreveremos um mínimo de 40 crianças em cada grupo (ou seja, um grupo recebendo terapia com ACTH e outro grupo recebendo grupo de dieta cetogênica).

5.2. Critério de inclusão:

• Crianças de 6 meses a 2 anos com diagnóstico eletroclínico de síndrome de West
• EEG do sono disponível na última semana antes da triagem.
• Triagem para tuberculose (raio X de tórax PA e teste de Mantoux) negativo
• Pais dispostos a terapia com ACTH ou Dieta Cetogênica

5.3. Critério de exclusão:

• Já em terapia com ACTH, prednisolona vigabatrina ou KD > 5 dias
• Esclerose tuberosa
• Capacidade de resposta do teste de vitaminas
• Contra-indicações pré-existentes conhecidas para DK (IEM, Porfiria, etc.)
• Doença sistêmica crônica (Ex: doença renal crônica, doenças cardíacas congênitas, etc.)
• Pais recusando consentimento para inscrição no estudo.

5.4 Métodos:

INSCRIÇÃO E GESTÃO DE PACIENTES

• Crianças consecutivas com Síndrome de West (espasmo clínico com correlação de EEG) serão examinadas no centro de estudos para elegibilidade e, após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, serão avaliadas quanto à etiologia.
• A história será coletada e o exame clínico será feito e se algum deles for sugestivo de qualquer etiologia subjacente, investigações específicas serão realizadas conforme indicado (Ex. Marcadores neurocutâneos na esclerose tuberosa).
• Se não houver outros indicadores etiológicos disponíveis a partir da história e do exame ou se houver qualquer história sugestiva de eventos perinatais adversos, será realizada ressonância magnética cerebral com protocolo de epilepsia.
• Se a ressonância magnética não sugerir etiologia estrutural, eles receberão um teste de vitaminas (piridoxina 30 mg/kg/dia, fosfato de piridoxal - 20 mg/kg/dia, biotina 10 mg/dia e ácido folínico 15 mg/dia) por um período de 10 dias. para resposta. Aqueles que responderem ao teste de vitaminas serão excluídos do estudo.
• O consentimento informado por escrito será obtido dos responsáveis ​​​​legais que desejam participar do estudo. Seus medicamentos antiepilépticos serão otimizados. FAEs inapropriados como fenitoína, fenobarbital e carbamazepina serão descontinuados e substituídos por valproato/levetiracetam e clonazepam em doses adequadas e serão produzidos em comprimidos.
• O DASII será administrado por psicólogo infantil e será repetido aos 6 meses de acompanhamento sempre que possível.

Terapia com ACTH

• A triagem apropriada para tuberculose de acordo com o protocolo da unidade (triagem de Mantoux e CXR) será feita se for receber terapia com ACTH.
• As crianças que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão serão inscritas e iniciadas em regime de altas doses de 150 U/m2 ou 6 U/kg de ACTH.
• Esta dose elevada será continuada por 2 semanas, após as quais será reduzida lentamente ao longo das 4 semanas restantes, para uma duração total de tratamento de 6 semanas.
• O monitoramento de RBS e PA deve ser feito duas vezes por semana.
• Os parâmetros de EEG e TMS serão feitos no início do estudo, 6 semanas e 3 meses de terapia.
• O primeiro acompanhamento será às 6 semanas do início do tratamento, depois às 8 semanas e a partir de então uma vez por mês durante um período mínimo de 3 meses (+/- 7 dias) até 6 meses (+/- 7 dias) sempre que possível .
• Aqueles que tiveram cessação completa do espasmo eletroclínico continuarão com AEDs orais.
• A redução geral do espasmo será calculada a partir do número médio de espasmos da semana do período de observação e do número médio de espasmos da 6ª semana de terapia. Os efeitos adversos serão anotados em seu diário de convulsões.
• Para cessação eletroclínica sustentada, aqueles que tiveram resposta eletroclínica completa serão verificados novamente ao final de 3 meses (+/- 7 dias) até 6 meses (+/- 7 dias), sempre que possível.
• Taxa de conformidade, eventos adversos, taxa de redução de espasmo> 50%, taxa de cessação de espasmo clínico, taxa de cessação de espasmo eletroclínico completa também será calculada a partir do registro de convulsões do paciente e correlação de EEG.
• Após 3 meses, aqueles que tiverem >/= 50% de taxa de redução de espasmo serão testados com outros DEAs orais conforme protocolo.
• Mas aqueles que têm uma taxa de redução de espasmos <50% terão a opção de escolher entre dieta cetogênica e vigabatrina.

Terapia KD

• Crianças que apresentam taxa de redução de espasmos <50% e optam pela dieta cetogênica serão explicadas e orientadas sobre o processo de início e manutenção da terapia dietética.
• Um período de janela de 5 a 7 dias será dado para o pré-início da investigação de KD, que inclui ECG, RFT, LFT, CBC, perfil lipídico, proporção de creatinina de cálcio na urina e USG KUB para nefrocalcinose.
• As crianças serão internadas na enfermaria e iniciadas com dieta cetogênica sob supervisão.
• KD será iniciado em uma proporção de 2: 1 e depois aumentado para 2,5: 1 no dia seguinte e posteriormente para 3: no dia 3. As cetonas na urina serão verificadas diariamente usando varetas de cetona.
• Para melhor garantia de cetose e tolerância, o KD indígena será suplementado com fórmula pronta para o período inicial de 4 semanas após o início do KD e depois transferido para completar o KD indígena gradualmente ao longo de 1 semana.
• Se a cetose não for alcançada até o dia 5 do início da DC, a proporção aumentará para um máximo de 4:1 a partir do dia 6.
• O paciente receberá alta assim que a proporção desejada de KD for alcançada e os pais estiverem adequadamente motivados e confiantes. Contatos telefônicos serão feitos em intervalos regulares para garantir ainda mais o cumprimento em casa.
• Aquelas crianças que não conseguem tolerar a terapia com dieta cetogênica adequada, exigindo a descontinuação da terapia, serão consideradas desviantes.
• A redução geral do espasmo será calculada a partir do número médio de espasmos da semana do período de observação e do número médio de espasmos da 6ª semana de terapia KD.
• Falha de KD: Crianças com taxa de resposta, se não >50% de redução do espasmo em 6 semanas ou nenhuma cessação eletroclínica do espasmo em 3 meses, serão consideradas como tendo falhado na KD e transferidas para medicamentos anticonvulsivantes padrão de acordo com o protocolo.
• A DK será continuada se houver redução de mais de 50% do espasmo.
• EEG e TMS serão realizados em 6 semanas e 3 meses de terapia KD em caso de cessação do espasmo clínico e sempre que clinicamente indicado.
• O primeiro acompanhamento será 6 semanas após o início do tratamento para KD, 8 semanas e depois uma vez por mês por um período mínimo de 3 meses e 6 meses, sempre que possível. Para cessação eletroclínica sustentada, aqueles que tiveram resposta eletroclínica completa serão verificados novamente ao final de 3 meses (+/- 7 dias) até 6 meses (+/- 7 dias), sempre que possível.
• Taxa de conformidade, eventos adversos, taxa de redução de espasmo> 50%, taxa de cessação de espasmo clínico, taxa de cessação de espasmo eletroclínico completa também será calculada a partir do registro de convulsões do paciente e correlação de EEG.
• KD baseado em fórmula seria fornecido ao paciente gratuitamente. Mas a empresa não participará na concepção, condução, recolha ou análise de dados do estudo.

Protocolo de intervenção TMS PARÂMETROS MÉTODOS Limiar motor de repouso (MT) Pulso único TMS Local de estimulação Córtex motor Tipo de bobina Bobina circular MCF-125 (diâmetro externo da bobina: 121 mm; cabeça do transdutor: 140,5 x 41,5 mm) Hemisfério Hemisfério bilateral Registro EMG Músculo APB contralateral

Inibição cortical de intervalo curto (SICI) Pulso pareado TMS no hemisfério dominante ISI 3 mseg Pulso de condicionamento 80% do MT Estímulo de teste 120% do MT

Inibição cortical de longo intervalo (SICI) Pulso pareado TMS no hemisfério dominante ISI 100 mseg Pulso de condicionamento 120% do MT Estímulo de teste 120% do MT

Tempo total de duração 30 min O TMS será fornecido pela máquina Magventure modelo nº X100 com Magoption fabricada na Dinamarca com bobina circular padrão conforme mencionado acima.

Gerenciamento e análise de dados O registro dos dados seria feito em uma planilha do Microsoft Excel (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, EUA).

Descritivo: Média/Mediana/Intervalo/Desvio Padrão/Frequências seriam usadas para descrever o perfil demográfico dos participantes e suas comorbidades. Comparativo: Seria feita uma comparação entre os dois grupos. Variáveis ​​​​categóricas seriam comparadas usando o teste qui quadrado/exato de Fischer. Dependendo da distribuição de variáveis ​​contínuas -

• O teste "t" de Student seria utilizado para variáveis ​​paramétricas.
• O teste U de Mann Whitney seria utilizado para variáveis ​​não paramétricas. Diferenças com valor de p igual ou inferior a 0,05 serão consideradas significativas. Aspectos éticos Autorização ética: O estudo será realizado após obtenção da autorização ética do Comitê de Ética do Instituto.

Essencialidade e justificativa para o estudo: Este estudo seria benéfico na geração de uma hipótese como uma etapa inicial, trazendo novos insights sobre a patogênese das crises, planejando terapia medicamentosa antiepiléptica individualizada e estudando a resposta ao tratamento.

Consentimento: Os pacientes serão inscritos somente após obterem consentimento informado por escrito dos pais/responsáveis.

Privacidade e confidencialidade: A confidencialidade dos registros será mantida. Os pais/responsáveis ​​terão total autoridade para inscrever ou retirar a criança do estudo e isso não afetará os cuidados e tratamentos futuros dados à criança em nosso hospital.

Custos das investigações e terapia. Investigações como EEG e TMS, sempre que necessário, serão realizadas sem custo adicional.

A imunoterapia, que é o padrão de atendimento, será fornecida ao paciente. Todas as crianças incluídas no estudo seriam examinadas detalhadamente e as investigações e o padrão de atendimento seriam aconselhados após terem cumprido os critérios de inclusão. Visto que estaríamos seguindo o padrão de atendimento de todas as crianças, portanto, todas as crianças matriculadas seriam beneficiadas.

Os efeitos colaterais e os detalhes das investigações e intervenções serão explicados aos pais no idioma que eles melhor compreenderem e o consentimento será obtido em conformidade.

5.5. Desenho do estudo: Estudo de coorte longitudinal 5.6 Dosagens do medicamento: N/A 5.7 Duração do tratamento: N/A 5.8 Investigação:

1. TMR no início do estudo e 12 semanas após a intervenção
2. EEG no início do estudo e 12 semanas após a intervenção