Excitabilité corticale dans le syndrome de West grâce à la stimulation magnétique transcrânienne

Objectif principal 3.1 Déterminer le changement de l'excitabilité corticale avant et après le traitement par ACTH, chez les enfants atteints du syndrome de West et si le changement prédit la réactivité au traitement par ACTH, en termes de réduction de la fréquence des spasmes à 12 semaines.

Objectifs secondaires 3.2 Déterminer si les changements de l'excitabilité corticale avant et après le traitement peuvent prédire la réactivité au traitement par régime cétogène, chez les enfants atteints du syndrome de West, réfractaires au traitement par ACTH, en termes de réduction de la fréquence des spasmes à 12 semaines, après le début du régime cétogène.

3.3 Déterminer si les changements de l'excitabilité corticale avant et après le traitement peuvent prédire la réactivité au traitement par ACTH, en termes de réduction du score EEG BASÉ sur 12 semaines.

3.4 Déterminer la corrélation entre le changement de l'excitabilité corticale avant et après le traitement et le profil neurodéveloppemental à 6 mois

.1. Calcul de la taille de l'échantillon : La taille de l'échantillon pour l'étude a été déterminée pour détecter les changements du RMT moyen entre le départ et 12 semaines, sur la base des hypothèses suivantes tirées des données non publiées d'une étude précédente réalisée dans la Division de neurologie de l'enfant :

• RMT moyen attendu (au départ) : 86 + 20
• RMT moyen attendu (12 semaines) : 70 + 20
• Niveau de confiance : 95 %
• Puissance : 90 % Sur la base des hypothèses ci-dessus, un échantillon de 33 personnes sera requis. Compte tenu d’un taux d’attrition de 20 %, 40 cas seront nécessaires.

Ainsi, nous inscrirons un minimum de 40 enfants dans chaque groupe (c'est-à-dire un groupe recevant une thérapie ACTH et un autre groupe recevant un groupe de régime cétogène).

5.2. Critère d'intégration:

• Enfants âgés de 6 mois à 2 ans avec diagnostic électroclinique du syndrome de West
• EEG du sommeil disponible dans la semaine précédant le dépistage.
• Dépistage de tuberculose (radiographie thoracique PA et test de Mantoux) négatif
• Parents disposés à suivre une thérapie par l'ACTH ou le régime cétogène

5.3. Critère d'exclusion:

• Déjà sous ACTH, prednisolone vigabatrin ou traitement KD > 5 jours
• Sclérose tubéreuse
• Réactivité des essais sur les vitamines
• Contre-indications préexistantes connues pour la maladie de Parkinson (IEM, porphyrie, etc.)
• Maladie systémique chronique (Ex : maladie rénale chronique, cardiopathies congénitales, etc.)
• Parents refusant le consentement à l'inscription à l'étude.

5.4 Méthodes :

INSCRIPTION ET GESTION DES PATIENTS

• Les enfants consécutifs atteints du syndrome de West (spasme clinique avec corrélation EEG) seront examinés dans le centre d'étude pour déterminer leur éligibilité, et après avoir appliqué les critères d'inclusion et d'exclusion, ils seront examinés pour l'étiologie.
• L'anamnèse sera prise et un examen clinique sera effectué et si l'un ou l'autre suggère une étiologie sous-jacente, des investigations spécifiques seront effectuées comme indiqué (Ex. Marqueurs neurocutanés dans la sclérose tubéreuse).
• S'il n'y a pas d'autres indicateurs étiologiques disponibles à partir des antécédents et de l'examen ou s'il existe des antécédents évocateurs d'événements périnatals indésirables, une IRM cérébrale avec protocole d'épilepsie sera réalisée.
• Si l'IRM ne suggère pas d'étiologie structurelle, ils subiront un essai vitaminique (pyridoxine 30 mg/kg/jour, phosphate de pyridoxal - 20 mg/kg/jour, biotine 10 mg/jour et acide folinique 15 mg/jour) pendant une période de 10 jours. pour réponse. Ceux qui répondent à l'essai sur les vitamines seront exclus de l'étude.
• Le consentement éclairé écrit sera obtenu des tuteurs légaux disposés à participer à l'étude. Leurs médicaments antiépileptiques seront optimisés. Les DAE inappropriés comme la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine seront arrêtés et remplacés par du valproate/lévétiracétam et du clonazépam à des doses adéquates et seront fabriqués sous forme de comprimés.
• DASII sera administré par un psychologue pour enfants et sera répété à 6 mois de suivi dans la mesure du possible.

Thérapie ACTH

• Un dépistage approprié de la tuberculose selon le protocole de l'unité (dépistage Mantoux et CXR) sera effectué si vous allez recevoir un traitement par ACTH.
• Les enfants remplissant les critères d'inclusion et d'exclusion seront inscrits et commenceront un régime à haute dose de 150 U/m2 ou 6 U/kg d'ACTH.
• Cette dose élevée sera poursuivie pendant 2 semaines, après quoi elle sera progressivement réduite au cours des 4 semaines restantes, pour une durée totale de traitement de 6 semaines.
• La surveillance RBS et BP doit être effectuée deux fois par semaine.
• Les paramètres EEG et TMS seront effectués au départ, 6 semaines et 3 mois de traitement.
• Le premier suivi aura lieu à 6 semaines du début du traitement, puis à 8 semaines et à partir de là une fois par mois pendant une période minimale de 3 mois (+/- 7 jours) jusqu'à 6 mois (+/- 7 jours) dans la mesure du possible. .
• Ceux qui ont subi un arrêt complet des spasmes électrocliniques continueront à utiliser des DEA oraux.
• La réduction globale des spasmes sera calculée à partir du nombre moyen de spasmes de la semaine de la période d'observation et du nombre moyen de spasmes de la 6ème semaine de traitement. Les effets indésirables seront notés dans leur journal des crises.
• Pour un arrêt électroclinique prolongé, ceux qui ont eu une réponse électroclinique complète seront revérifiés au bout de 3 mois (+/- 7 jours) jusqu'à 6 mois (+/- 7 jours) dans la mesure du possible.
• Le taux d'observance, les événements indésirables, le taux de réduction des spasmes > 50 %, le taux d'arrêt des spasmes cliniques, le taux d'arrêt complet des spasmes électrocliniques seront également calculés à partir du journal des crises du patient et du corrélat EEG.
• Après 3 mois, ceux qui ont un taux de réduction des spasmes >/= 50 % seront soumis à un essai avec d'autres DEA oraux conformément au protocole.
• Mais ceux qui ont un taux de réduction des spasmes <50 % auront la possibilité de choisir entre le régime cétogène et le vigabatrin.

Thérapie KD

• Les enfants qui ont un taux de réduction des spasmes <50 % et optent pour un régime cétogène seront expliqués et conseillés concernant le processus d'initiation et de maintien de la thérapie diététique.
• Une période fenêtre de 5 à 7 jours sera accordée pour le pré-initiation du bilan KD qui comprend l'ECG, le RFT, le LFT, le CBC, le profil lipidique, le rapport calcium-créatinine urinaire et USG KUB pour la néphrocalcinose.
• Les enfants seront admis en service et initiés au régime cétogène sous surveillance.
• KD sera initié dans un rapport de 2 : 1, puis augmenté à 2,5 : 1 le lendemain, puis à 3 : le jour 3. Les cétones urinaires seront vérifiées quotidiennement à l'aide de jauges cétoniques.
• Pour une meilleure assurance de la cétose et de la tolérance, le KD indigène sera complété par une formule prête à l'emploi pendant la période initiale de 4 semaines après le début du KD, puis déplacé pour compléter le KD indigène progressivement sur 1 semaine.
• Si la cétose n'est pas atteinte au jour 5 du début du KD, le ratio sera augmenté jusqu'à un maximum de 4 : 1 à partir du jour 6.
• Le patient sortira dès que le ratio souhaité de KD sera atteint et que les parents seront suffisamment motivés et confiants. Des contacts téléphoniques seront établis à intervalles réguliers pour garantir davantage le respect des règles à domicile.
• Les enfants qui sont incapables de tolérer un régime cétogène adéquat nécessitant l'arrêt du traitement seront considérés comme des déviants.
• La réduction globale des spasmes sera calculée à partir du nombre moyen de spasmes de la semaine de la période d'observation et du nombre moyen de spasmes de la 6ème semaine de thérapie KD.
• Échec du KD : les enfants avec un taux de réponse s'il n'est pas > 50 % de réduction des spasmes d'ici 6 semaines ou pas d'arrêt électroclinique des spasmes d'ici 3 mois, seront considérés comme ayant échoué au KD et passer aux médicaments anti-épileptiques standard selon le protocole.
• KD sera poursuivi s'il y a une réduction des spasmes de plus de 50 %.
• L'EEG et le TMS seront effectués à 6 semaines et 3 mois de thérapie KD en cas d'arrêt des spasmes cliniques et partout où cela est cliniquement indiqué.
• Le premier suivi aura lieu à 6 semaines après le début du traitement KD, 8 semaines puis une fois par mois pendant une période minimale de 3 mois et 6 mois dans la mesure du possible. Pour un arrêt électroclinique prolongé, ceux qui ont eu une réponse électroclinique complète seront revérifiés au bout de 3 mois (+/- 7 jours) jusqu'à 6 mois (+/- 7 jours) dans la mesure du possible.
• Le taux d'observance, les événements indésirables, le taux de réduction des spasmes > 50 %, le taux d'arrêt des spasmes cliniques, le taux d'arrêt complet des spasmes électrocliniques seront également calculés à partir du journal des crises du patient et du corrélat EEG.
• Le KD basé sur une formule serait fourni gratuitement au patient. Mais l’entreprise ne jouera aucun rôle dans la conception, la conduite, la collecte ou l’analyse des données de l’étude.

Protocole d'intervention TMS PARAMÈTRES MÉTHODES Seuil moteur au repos (MT) TMS à impulsion unique Site de stimulation Cortex moteur Type de bobine Bobine circulaire MCF-125 (Diamètre extérieur de la bobine : 121 mm ; Tête de transducteur : 140,5 x 41,5 mm) Hémisphère Hémisphère bilatéral Enregistrement EMG Muscle APB controlatéral

Inhibition corticale à court intervalle (SICI) Impulsion appariée TMS dans l'hémisphère dominant ISI 3 msec Impulsion de conditionnement 80 % de la MT Stimulus de test 120 % de la MT

Inhibition corticale à long intervalle (SICI) Impulsion appariée TMS dans l'hémisphère dominant ISI 100 msec Impulsion de conditionnement 120 % de la MT Stimulus de test 120 % de la MT

Durée totale 30 min Le TMS sera donné par la machine Magventure modèle n° X100 avec Magoption fabriquée au Danemark avec bobine circulaire standard comme mentionné ci-dessus.

Gestion et analyse des données L'enregistrement des données serait effectué dans une feuille de calcul Microsoft Excel (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, USA).

Descriptif : moyenne/médiane/plage/écart type/fréquences seraient utilisés pour décrire le profil démographique des participants et leurs comorbidités. Comparatif : une comparaison entre les deux groupes serait effectuée. Les variables catégorielles seraient comparées à l'aide du test exact du Chi carré/Fischer. En fonction de la distribution des variables continues -

• Le test « t » de Student serait utilisé pour les variables paramétriques.
• Le test Mann Whitney U serait utilisé pour les variables non paramétriques. Les différences avec une valeur p de 0,05 ou moins seront considérées comme significatives. Aspects éthiques Autorisation éthique : L'étude sera menée après obtention de l'autorisation éthique du comité d'éthique de l'Institut.

Essentialité et justification de l'étude : Cette étude serait bénéfique pour générer une hypothèse comme première étape apportant de nouvelles connaissances sur la pathogenèse des crises, la planification d'un traitement médicamenteux antiépileptique individualisé et l'étude de la réponse au traitement.

Consentement : les patients ne seront inscrits qu'après avoir obtenu le consentement écrit éclairé des parents/tuteurs.

Confidentialité et confidentialité : La confidentialité des dossiers sera maintenue. Les parents/tuteurs auront toute autorité pour inscrire ou retirer l'enfant de l'étude et cela n'affectera pas les soins et traitements futurs prodigués à l'enfant dans notre hôpital.

Coûts des investigations et de la thérapie Des investigations telles que l'EEG et le TMS, chaque fois que nécessaire, seront effectuées sans frais supplémentaires.

L'immunothérapie, qui constitue la norme de soins, sera fournie au patient. Tous les enfants inclus dans l'étude seraient examinés en détail et les investigations et les normes de soins seraient conseillées après avoir rempli les critères d'inclusion. Puisque nous suivrions la norme de soins pour chaque enfant, chaque enfant inscrit en bénéficierait.

Les effets secondaires et les détails des investigations et de l'intervention seront expliqués aux parents dans la langue qu'ils comprennent le mieux et le consentement sera obtenu en conséquence.

5.5. Conception de l'étude : Étude de cohorte longitudinale 5.6Dosages du médicament : N/A 5.7Durée du traitement : N/A 5.8 Investigation :

1. RMT au départ et 12 semaines après l'intervention
2. EEG au départ et 12 semaines après l'intervention