Kortikal excitabilitet vid West Syndrome med hjälp av transkraniell magnetisk stimulering

Primärt mål 3.1 Att fastställa förändringen i kortikal excitabilitet före och efter ACTH-terapi, hos barn med West syndrom och om förändringen förutsäger lyhördhet för ACTH-terapi, i termer av minskning av spasmfrekvensen efter 12 veckor.

Sekundära mål 3.2 Att avgöra om förändringar i kortikal excitabilitet före och efter behandling kan förutsäga lyhördhet för behandling med ketogen diet, hos barn med West Syndrome, refraktär mot ACTH-terapi, i termer av minskning av spasmfrekvensen vid 12 veckor, efter påbörjad ketogen diet

3.3 För att avgöra om förändringar i kortikal excitabilitet före och efter behandling kan förutsäga respons på ACTH-terapi, i form av minskning av EEG-BASERAD poäng efter 12 veckor.

3.4 Att bestämma korrelationen mellan förändring i kortikal excitabilitet före och efter behandling och neuroutvecklingsprofil efter 6 månader

.1. Beräkning av provstorlek: Provstorleken för studien har bestämts för att detektera förändringar i genomsnittlig RMT från baslinje till 12 veckor baserat på följande antaganden från opublicerade data från en tidigare studie gjord i Child Neurology Division -

• Förväntat medelvärde för RMT (vid baslinjen): 86 + 20
• Förväntat genomsnittligt RMT (12 veckor): 70 + 20
• Konfidensnivå: 95%
• Effekt: 90 % Baserat på ovanstående antaganden kommer en provstorlek på 33 att krävas. Med tanke på 20 % förslitningsgrad kommer 40 fall att krävas.

Således kommer vi att registrera minst 40 barn i varje grupp (dvs en grupp som får ACTH-terapi och en annan grupp som får ketogen dietgrupp).

5.2. Inklusionskriterier:

• Barn i åldern 6 månader - 2 år med elektroklinisk diagnos av West syndrom
• Sömn-EEG tillgängligt inom den senaste veckan före screening.
• Skärm för tuberkulos (PA-vy av bröströntgen och Mantoux-test) negativ
• Föräldrar som är villiga för ACTH eller Ketogenic Diet-terapi

5.3. Exklusions kriterier:

• Redan på ACTH, prednisolon vigabatrin eller KD-behandling > 5 dagar
• Tuberös skleros
• Respons på vitaminförsök
• Kända redan existerande kontraindikationer för KD (IEM, Porfyri etc.)
• Kronisk systemisk sjukdom (Ex: Kronisk njursjukdom, medfödda hjärtsjukdomar etc)
• Föräldrar som vägrar samtycke för registrering i studien.

5.4 Metoder:

PATIENTANMÄLAN OCH HANTERING

• Konsekutiva barn med West Syndrome (klinisk spasm med EEG-korrelat) kommer att screenas i studiecentret för behörighet, och efter att ha tillämpat inklusions- och uteslutningskriterier kommer de att bearbetas för etiologi.
• Historik kommer att tas och klinisk undersökning kommer att göras och om någon av dem tyder på någon underliggande etiologi kommer specifika undersökningar att utföras enligt indikation (ex. Neurokutana markörer vid tuberös skleros).
• Om det inte finns några andra etiologiska indikatorer tillgängliga från historia och undersökning eller om det finns någon historia som tyder på biverkningar perinatala händelser, kommer MRT hjärna med epilepsiprotokoll att göras.
• Om MRT inte tyder på strukturell etiologi kommer de att ges en vitaminförsök (pyridoxin 30 mg/kg/dag, pyridoxalfosfat-20 mg/kg/dag, biotin 10 mg/dag och folinsyra 15 mg/dag) under en period av 10 dagar för svar. De som svarar på vitaminförsök kommer att uteslutas från studien.
• Skriftligt informerat samtycke kommer att tas från vårdnadshavare som är villiga att delta i studien. Deras antiepileptika kommer att optimeras. Olämpliga hjärtstartare som fenytoin, fenobarbiton och karbamazepin kommer att avbrytas och ersättas med valproat/levetiracetam och klonazepam i adekvata doser och kommer att göras i tablettform.
• DASII kommer att administreras av barnpsykolog och kommer att upprepas efter 6 månaders uppföljning där så är möjligt.

ACTH terapi

• Lämplig screening för tuberkulos enligt enhetsprotokoll (Mantoux- och CXR-screening) kommer att göras om man ska få ACTH-behandling.
• Barn som uppfyller inklusions- och uteslutningskriterierna kommer att skrivas in och påbörjas med en högdosregim på 150 U/m2 eller 6 U/kg ACTH.
• Denna höga dos kommer att fortsätta i 2 veckor, varefter de långsamt kommer att avta under de återstående 4 veckorna, under en total behandlingslängd på 6 veckor.
• RBS- och BP-övervakning ska göras två gånger i veckan.
• EEG och TMS parametrar kommer att göras vid baslinjen, 6 veckor och 3 månaders behandling.
• Första uppföljningen kommer att ske vid 6 veckors behandlingsstart, sedan efter 8 veckor och därefter en gång i månaden under en period på minst 3 månader (+/- 7 dagar) upp till 6 månader (+/- 7 dagar) där så är möjligt .
• De som har haft fullständig elektroklinisk spasmupphör kommer att fortsätta med orala AED.
• Den totala spasmminskningen kommer att beräknas från medelantalet spasmer från observationsperiodveckan och medelantalet spasmer från den sjätte veckan av behandlingen. Biverkningar kommer att noteras i deras anfallsdagbok.
• För ihållande elektrokliniskt avbrytande kommer de som hade fullständigt elektrokliniskt svar att kontrolleras på nytt i slutet av 3 månader (+/- 7 dagar) upp till 6 månader (+/- 7 dagar) där så är möjligt.
• Överensstämmelsefrekvens, biverkningar, >50 % spasmminskningsfrekvens, klinisk spasmupphörandefrekvens, fullständig elektroklinisk spasmupphörandefrekvens kommer också att beräknas från patientens anfallslogg och EEG-korrelat.
• Efter 3 månader kommer de som har >/= 50 % spasmminskning att få prova andra orala AED enligt protokoll.
• Men de som har <50% spasmminskning kommer att ges möjlighet att välja mellan ketogen kost och vigabatrin.

KD-terapi

• Barn som har mindre än 50 % spasmminskning och väljer ketogen diet kommer att förklaras och vägledas angående processen för initiering och underhåll av kostterapi.
• En fönsterperiod på 5 till 7 dagar kommer att ges för pre-initiering av KD-upparbetning som inkluderar EKG, RFT, LFT, CBC, Lipidprofil, Urin kalciumkreatininkvot och USG KUB för nefrokalcinos.
• Barn kommer att läggas in på avdelning och initieras på ketogen diet under övervakning.
• KD kommer att initieras i förhållandet 2:1 och sedan ökas till 2,5:1 nästa dag och därefter till 3: dag 3. Urinketoner kommer att kontrolleras dagligen med ketonstickor.
• För bättre försäkran om ketos och tolerans kommer den inhemska KD att kompletteras med färdigberedd formel under den initiala perioden på 4 veckor efter start av KD och sedan flyttas till fullständig inhemsk KD gradvis under 1 vecka.
• Om ketos inte uppnås på dag 5 efter start av KD, kommer förhållandet att ökas till maximalt 4:1 från dag 6.
• Patienten kommer att skrivas ut så snart det önskade förhållandet av KD har uppnåtts och föräldrarna är tillräckligt motiverade och självsäkra. Telefoniska kontakter kommer att tas med jämna mellanrum för att ytterligare säkerställa efterlevnad hemma.
• De barn som inte kan tolerera att ta adekvat ketogen dietbehandling som kräver att behandlingen avbryts, kommer att betraktas som avvikelser.
• Den totala spasmminskningen kommer att beräknas från medelantalet spasmer från observationsperiodveckan och medelantalet spasmer från den 6:e veckan av KD-behandling.
• Misslyckande med KD: Barn med svarsfrekvens om inte >50 % spasmreduktion med 6 veckor eller inget elektrokliniskt upphörande av spasm efter 3 månader, kommer att anses ha misslyckats med KD och övergått till standardmediciner mot anfall enligt protokoll.
• KD kommer att fortsätta om det finns mer än 50 % spasmminskning.
• EEG och TMS kommer att göras efter 6 veckor och 3 månaders KD-behandling vid upphörande av klinisk spasm och varhelst det är kliniskt indicerat.
• Första uppföljningen kommer att ske vid 6 veckors start av KD-behandling, 8 veckor och sedan en gång i månaden under en period på minst 3 månader och 6 månader där så är möjligt. För ihållande elektrokliniskt avbrytande kommer de som hade fullständigt elektrokliniskt svar att kontrolleras på nytt i slutet av 3 månader (+/- 7 dagar) upp till 6 månader (+/- 7 dagar) där så är möjligt.
• Överensstämmelsefrekvens, biverkningar, >50 % spasmminskningsfrekvens, klinisk spasmupphörandefrekvens, fullständig elektroklinisk spasmupphörandefrekvens kommer också att beräknas från patientens anfallslogg och EEG-korrelat.
• Formelbaserad KD skulle levereras till patienten utan kostnad. Men företaget kommer inte att spela någon roll i studiedesign, genomförande, datainsamling eller analys.

TMS Intervention Protocol PARAMETRAR METODER Resting Motor Threshold (MT) Enkelpuls TMS Stimuleringsställe Motor Cortex Coil-typ Cirkulär spole MCF-125 (Spolens yttre diameter: 121 mm; Givarhuvud: 140,5 x 41,5 mm) Hemisfär Bilateral hemisfär EMG-registrering av kontralateral hemisfärmuskel

Kort intervall kortikal hämning (SICI) Parad puls TMS i dominant hemisfär ISI 3 msek Konditioneringspuls 80 % av MT Teststimulus 120 % av MT

Långt intervall kortikal hämning (SICI) Parad puls TMS i dominant hemisfär ISI 100 msek Konditioneringspuls 120 % av MT Teststimulus 120 % av MT

Total tid Längd 30 min TMS kommer att ges av maskinfabrikat Magventure modell nr X100 med Magoption tillverkad i Danmark med standard cirkulär spole som nämnts ovan.

Datahantering och analys Dataregistrering skulle göras i ett Microsoft Excel-kalkylblad (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, USA).

Beskrivande: Medel/Median/Omfång/Standardavvikelse/Frekvenser skulle användas för att beskriva deltagarnas demografiska profil och deras samsjuklighet. Jämförelse: En jämförelse mellan de två grupperna skulle göras. Kategoriska variabler skulle jämföras med Chi square/Fischers exakta test. Beroende på fördelningen av kontinuerliga variabler -

• Student "t" test skulle användas för parametriska variabler.
• Mann Whitney U-test skulle användas för icke-parametriska variabler. Skillnader med ett p-värde på 0,05 eller lägre kommer att anses vara signifikanta. Etiska aspekter Etiskt godkännande: Studien kommer att genomföras efter att ha erhållit etiskt godkännande från Institutets etiska kommitté.

Essentiellhet och motivering för studien: Denna studie skulle vara till nytta för att generera en hypotes som ett första steg för att ge nya insikter om anfallspatogenes, planera individualiserad antiepileptisk läkemedelsterapi och studera behandlingssvar.

Samtycke: Patienter kommer att registreras endast efter att ha erhållit informerat skriftligt samtycke från föräldrar/vårdnadshavare.

Sekretess och konfidentialitet: Sekretessen för journalerna kommer att upprätthållas. Föräldrarna/vårdnadshavarna kommer att ha full behörighet att skriva in eller dra ut barnet från studien och detta kommer inte att påverka den framtida vård och behandling som ges till barnet på vårt sjukhus.

Kostnader för undersökningar och terapi Undersökningar som EEG och TMS vid behov kommer att göras utan extra kostnad.

Immunterapi som är standardvården kommer att ges till patienten. Alla barn som ingick i studien skulle undersökas i detalj och undersökningarna och standarden på vården skulle informeras efter att de har uppfyllt inklusionskriterierna. Eftersom vi skulle följa standarden för vård av varje barn, så skulle alla inskrivna barn gynnas.

Biverkningarna och detaljerna i utredningarna och interventionen ska förklaras för föräldrarna på det språk de förstår bäst och samtycke kommer att tas i enlighet med detta.

5.5. Studiedesign: Longitudinell kohortstudie 5.6Doseringar av läkemedel: N/A 5.7Behandlingslängd: N/A 5.8 Utredning:

1. RMT vid baslinjen och 12 veckor efter intervention
2. EEG vid baslinjen och 12 veckor efter intervention