Kortikal excitabilitet i West Syndrome ved hjælp af transkraniel magnetisk stimulering

Primært mål 3.1 At bestemme ændringen i kortikal excitabilitet før og efter ACTH-behandling, hos børn med West syndrom, og om ændringen forudsiger respons på ACTH-terapi i form af reduktion i spasmehyppighed efter 12 uger.

Sekundære mål 3.2 At bestemme, om før og efter terapi ændring i kortikal excitabilitet kan forudsige reaktion på ketogen diætterapi hos børn med West Syndrome, refraktær over for ACTH-terapi, med hensyn til reduktion i spasmefrekvens ved 12 uger efter påbegyndelse af ketogen diæt

3.3 For at bestemme, om ændring i kortikal excitabilitet før og efter terapi kan forudsige respons på ACTH-terapi i form af reduktion i EEG-BASERT score efter 12 uger.

3.4 For at bestemme sammenhængen mellem ændring i før og efter terapi cortical excitabilitet og neuroudviklingsprofil efter 6 måneder

.1. Prøvestørrelsesberegning: Prøvestørrelsen for undersøgelsen er blevet bestemt til at detektere ændringer i gennemsnitlig RMT fra baseline til 12 uger baseret på følgende antagelser fra de upublicerede data fra en tidligere undersøgelse udført i Child Neurology Division -

• Forventet gennemsnitlig RMT (ved baseline): 86 + 20
• Forventet gennemsnitlig RMT (12 uger): 70 + 20
• Konfidensniveau: 95%
• Effekt: 90 % Baseret på ovenstående antagelser vil en prøvestørrelse på 33 være påkrævet. Med en nedslidningsrate på 20 % vil der være behov for 40 sager.

Vi vil således tilmelde minimum 40 børn i hver gruppe (dvs. en gruppe, der modtager ACTH-terapi og en anden gruppe, der modtager ketogen diætgruppe).

5.2. Inklusionskriterier:

• Børn i alderen 6 måneder - 2 år med elektroklinisk diagnose af West syndrom
• Søvn EEG tilgængelig inden for sidste uge før screening.
• Skærm for tuberkulose (røntgenbillede af thorax PA og Mantoux-test) negativ
• Forældre, der er villige til ACTH eller ketogen diætterapi

5.3. Ekskluderingskriterier:

• Allerede på ACTH, prednisolon vigabatrin eller KD behandling > 5 dage
• Tuberøs sklerose
• Reaktion på vitaminforsøg
• Kendte allerede eksisterende kontraindikationer for KD (IEM, Porfyri osv.)
• Kronisk systemisk sygdom (eks.: Kronisk nyresygdom, medfødte hjertesygdomme osv.)
• Forældre nægter samtykke til optagelse i undersøgelsen.

5.4 Metoder:

PATIENTINDMELDELSE OG LEDELSE

• Konsekutive børn med West Syndrom (klinisk spasmer med EEG-korrelation) vil blive screenet i studiecentret for berettigelse, og efter anvendelse af inklusions- og eksklusionskriterier vil de blive bearbejdet med henblik på ætiologi.
• Anamnese vil blive taget, og klinisk undersøgelse vil blive udført, og hvis en af ​​dem tyder på en underliggende ætiologi, vil specifikke undersøgelser blive udført som angivet (eks. Neurokutane markører ved tuberøs sklerose).
• Hvis der ikke er andre ætiologiske indikatorer tilgængelige fra anamnese og undersøgelse, eller hvis der er nogen historie, der tyder på uønskede perinatale hændelser, vil MR-hjerne med epilepsiprotokol blive udført.
• Hvis MR ikke tyder på strukturel ætiologi, vil de blive givet et vitaminforsøg (pyridoxin 30mg/kg/dag, pyridoxal phosphat-20mg/kg/dag, biotin 10mg/dag og folinsyre 15mg/dag) i en periode på 10 dage. for svar. De, der reagerer på vitaminforsøg, vil blive udelukket fra undersøgelsen.
• Skriftligt informeret samtykke vil blive taget fra juridiske værger, som er villige til at deltage i undersøgelsen. Deres antiepileptiske lægemidler vil blive optimeret. Uhensigtsmæssige AED'er som phenytoin, phenobarbiton og carbamazepin vil blive afbrudt og erstattet med valproat/levetiracetam og clonazepam i passende doser og vil blive fremstillet i tabletform.
• DASII vil blive administreret af børnepsykolog og vil blive gentaget efter 6 måneders opfølgning, hvor det er muligt.

ACTH terapi

• Passende screening for tuberkulose i henhold til enhedsprotokol (Mantoux- og CXR-screening) vil blive udført, hvis du skal modtage ACTH-behandling.
• Børn, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil blive tilmeldt og startet på højdosis-regimen på 150 U/m2 eller 6 U/kg ACTH.
• Denne høje dosis fortsættes i 2 uger, hvorefter den langsomt nedtrappes over de resterende 4 uger i en samlet behandlingsvarighed på 6 uger.
• RBS- og BP-monitorering skal udføres to gange om ugen.
• EEG og TMS parametre vil blive udført ved baseline, 6 uger og 3 måneders behandling.
• Første opfølgning vil være ved 6 ugers behandlingsstart, derefter efter 8 uger og derefter en gang om måneden i en minimumsperiode på 3 måneder (+/- 7 dage) op til 6 måneder (+/- 7 dage), hvor det er muligt .
• De, der har haft fuldstændig elektroklinisk spasmestop, vil blive fortsat med orale AED'er.
• Den samlede spasmereduktion vil blive beregnet ud fra det gennemsnitlige antal spasmer fra observationsperiodeugen og det gennemsnitlige antal spasmer fra den 6. behandlingsuge. Bivirkninger vil blive noteret i deres anfaldsdagbog.
• For vedvarende elektroklinisk ophør vil de, der havde fuldstændig elektroklinisk respons, blive kontrolleret igen efter 3 måneder (+/- 7 dage) op til 6 måneder (+/- 7 dage), hvor det er muligt.
• Overholdelsesrate, bivirkninger, >50 % spasme-reduktionsrate, klinisk spasme-ophørsrate, fuldstændig elektroklinisk spasme-ophørsrate vil også blive beregnet ud fra patientens anfaldslog og EEG-korrelat.
• Efter 3 måneder vil de, der har >/= 50 % spasme reduktionsrate, blive prøvet med andre orale AED'er i henhold til protokol.
• Men dem, der har <50% spasme reduktionsrate, vil få mulighed for at vælge mellem ketogen diæt og vigabatrin.

KD terapi

• Børn, der har <50 % spasmereduktion og vælger ketogen diæt, vil blive forklaret og rådgivet om processen med påbegyndelse og vedligeholdelse af diætterapi.
• En vinduesperiode på 5 til 7 dage vil blive givet til præ-initiering af KD-oparbejdning, som inkluderer EKG, RFT, LFT, CBC, Lipidprofil, Urin calcium kreatinin ratio og USG KUB for nefrocalcinose.
• Børn vil blive indlagt på afdelingen og igangsat på ketogen diæt under opsyn.
• KD vil blive påbegyndt i forholdet 2:1 og derefter hævet til 2,5:1 den næste dag og efterfølgende til 3: på dag 3. Urinketoner vil blive kontrolleret dagligt ved hjælp af ketonpinde.
• For bedre sikring af ketose og tolerance vil den indfødte KD blive suppleret med færdiglavet formel i den indledende periode på 4 uger efter start af KD og derefter flyttet til fuldstændig indfødt KD gradvist over 1 uge.
• Hvis ketose ikke er opnået på dag 5 efter start af KD, vil forholdet blive øget til maksimalt 4:1 fra dag 6.
• Patienten vil blive udskrevet, så snart det ønskede forhold mellem KD er opnået, og forældrene er tilstrækkeligt motiverede og selvsikre. Der vil blive taget telefoniske kontakter med jævne mellemrum for yderligere at sikre overholdelse derhjemme.
• De børn, der ikke er i stand til at tolerere at tage tilstrækkelig ketogen diætterapi, der kræver seponering af behandlingen, vil blive betragtet som afvigende.
• Den samlede spasmereduktion vil blive beregnet ud fra det gennemsnitlige antal spasmer fra observationsperiodeugen og det gennemsnitlige antal spasmer fra den 6. uge af KD-behandling.
• Svigt af KD: Børn med responsrate, hvis ikke >50 % spasmereduktion med 6 uger eller ingen elektroklinisk ophør af spasmer efter 3 måneder, vil blive anset for at have svigtet KD og skiftet til standard anti-anfaldsmedicin i henhold til protokol.
• KD fortsættes, hvis der er mere end 50 % spasmereduktion.
• EEG og TMS vil blive udført efter 6 uger og 3 måneders KD-behandling i tilfælde af klinisk spasmestop og hvor end det er klinisk indiceret.
• Første opfølgning vil være ved 6 ugers behandlingsstart, 8 uger og derefter én gang om måneden i en minimumsperiode på 3 måneder og 6 måneder, hvor det er muligt. For vedvarende elektroklinisk ophør vil de, der havde fuldstændig elektroklinisk respons, blive kontrolleret igen efter 3 måneder (+/- 7 dage) op til 6 måneder (+/- 7 dage), hvor det er muligt.
• Overholdelsesrate, bivirkninger, >50 % spasme-reduktionsrate, klinisk spasme-ophørsrate, fuldstændig elektroklinisk spasme-ophørsrate vil også blive beregnet ud fra patientens anfaldslog og EEG-korrelat.
• Formelbaseret KD vil blive leveret til patienten gratis. Men virksomheden vil ikke spille nogen rolle i undersøgelsens design, gennemførelse, dataindsamling eller analyse.

TMS Intervention Protocol PARAMETRE METODER Hvilemotortærskel (MT) Enkeltimpuls TMS Stimuleringssted Motor Cortex Coil type Cirkulær spole MCF-125 (Spolens ydre diameter: 121 mm; Transducerhoved: 140,5 x 41,5 mm) Hemisfære Bilateral hemisfære EMG-optagelse af kontralateral hemisfære

Kort interval kortikal hæmning (SICI) Parret puls TMS i dominant hemisfære ISI 3 msek Konditioneringspuls 80 % af MT Teststimulus 120 % af MT

Long interval cortical inhibition (SICI) Parret puls TMS i dominant hemisfære ISI 100 msek. Konditioneringspuls 120 % af MT Teststimulus 120 % af MT

Samlet tid Varighed 30 min. TMS'et vil blive givet af maskinfabrikat Magventure model nr. X100 med Magoption fremstillet i Danmark med standard cirkulær spole som nævnt ovenfor.

Datastyring og analyse Dataregistrering vil blive udført i et Microsoft Excel-regneark (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, USA).

Beskrivende: Gennemsnit/median/interval/standardafvigelse/frekvenser vil blive brugt til at beskrive deltagernes demografiske profil og deres følgesygdomme Sammenligning: Der vil blive foretaget en sammenligning mellem de to grupper. Kategoriske variabler ville blive sammenlignet med Chi square/Fischers eksakte test. Afhængig af fordelingen af ​​kontinuerte variable -

• Student "t" test ville blive brugt til parametriske variabler.
• Mann Whitney U-test ville blive brugt til ikke-parametriske variable. Forskelle med p-værdi på 0,05 eller lavere vil blive betragtet som signifikante. Etiske aspekter Etisk godkendelse: Undersøgelsen vil blive gennemført efter opnåelse af etisk godkendelse fra Instituttets Etiske Komité.

Essentiel og begrundelse for undersøgelsen: Denne undersøgelse ville være gavnlig til at generere en hypotese som et indledende trin, der bringer ny indsigt i anfaldspatogenese, planlægning af individualiseret antiepileptisk lægemiddelbehandling og undersøgelse af behandlingsrespons.

Samtykke: Patienter vil først blive indskrevet efter at have indhentet informeret skriftligt samtykke fra forældre/værger.

Fortrolighed og fortrolighed: Optegnelsernes fortrolighed vil blive bibeholdt. Forældrene/værgene vil have fuld bemyndigelse til at tilmelde eller trække barnet fra undersøgelsen, og dette vil ikke påvirke den fremtidige pleje og behandling, der gives til barnet på vores hospital.

Omkostninger til undersøgelser og terapi Undersøgelser såsom EEG og TMS, når det er nødvendigt, vil blive udført uden ekstra omkostninger.

Immunterapi, som er standardbehandlingen, vil blive leveret til patienten. Alle børn inkluderet i undersøgelsen vil blive undersøgt i detaljer, og undersøgelserne og standarden for pleje vil blive rådgivet, efter at de har opfyldt inklusionskriterierne. Da vi ville følge standarden for omsorg for hvert barn, ville alle indmeldte børn derfor få gavn.

Bivirkningerne og detaljerne i undersøgelserne og interventionen skal forklares til forældrene på det sprog, de forstår bedst, og samtykke vil blive taget i overensstemmelse hermed.

5.5. Undersøgelsesdesign: Longitudinelt kohortestudie 5.6 Dosering af lægemiddel: N/A 5.7 Behandlingsvarighed: N/A 5.8 Undersøgelse:

1. RMT ved baseline og 12 uger efter intervention
2. EEG ved baseline og 12 uger efter intervention