Kortikale Erregbarkeit beim West-Syndrom mittels transkranieller Magnetstimulation

Hauptziel 3.1 Bestimmung der Veränderung der kortikalen Erregbarkeit vor und nach der ACTH-Therapie bei Kindern mit West-Syndrom und ob die Veränderung das Ansprechen auf die ACTH-Therapie im Hinblick auf die Verringerung der Spasmushäufigkeit nach 12 Wochen vorhersagt.

Sekundäre Ziele 3.2 Um festzustellen, ob eine Veränderung der kortikalen Erregbarkeit vor und nach der Therapie das Ansprechen auf eine ketogene Diättherapie bei Kindern mit West-Syndrom, die auf eine ACTH-Therapie nicht ansprechen, im Hinblick auf eine Verringerung der Spasmushäufigkeit 12 Wochen nach Beginn der ketogenen Diät vorhersagen kann

3.3 Um festzustellen, ob eine Veränderung der kortikalen Erregbarkeit vor und nach der Therapie das Ansprechen auf die ACTH-Therapie im Hinblick auf eine Verringerung des EEG-BASIERTEN Scores nach 12 Wochen vorhersagen kann.

3.4 Um die Korrelation zwischen der Veränderung der kortikalen Erregbarkeit vor und nach der Therapie und dem neurologischen Entwicklungsprofil nach 6 Monaten zu bestimmen

.1. Berechnung der Stichprobengröße: Die Stichprobengröße für die Studie wurde bestimmt, um Veränderungen der mittleren RMT vom Ausgangswert bis zur 12. Woche zu erkennen, basierend auf den folgenden Annahmen aus den unveröffentlichten Daten einer früheren Studie, die in der Abteilung für Kinderneurologie durchgeführt wurde:

• Erwarteter mittlerer RMT (zu Studienbeginn): 86 + 20
• Erwarteter mittlerer RMT (12 Wochen): 70 + 20
• Konfidenzniveau: 95 %
• Trennschärfe: 90 %. Basierend auf den oben genannten Annahmen ist eine Stichprobengröße von 33 erforderlich. Bei einer Fluktuationsrate von 20 % sind 40 Fälle erforderlich.

Daher werden wir in jeder Gruppe mindestens 40 Kinder aufnehmen (d. h. eine Gruppe erhält eine ACTH-Therapie und eine andere Gruppe erhält eine ketogene Diät).

5.2. Einschlusskriterien:

• Kinder im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren mit elektroklinischer Diagnose eines West-Syndroms
• Schlaf-EEG innerhalb der letzten 1 Woche vor dem Screening verfügbar.
• Das Tuberkulose-Screening (Bruströntgen-PA-Ansicht und Mantoux-Test) ist negativ
• Eltern, die zu einer ACTH- oder ketogenen Diättherapie bereit sind

5.3. Ausschlusskriterien:

• Bereits > 5 Tage unter ACTH-, Prednisolon-Vigabatrin- oder KD-Therapie
• Tuberöse Sklerose
• Reaktionsfähigkeit bei Vitaminversuchen
• Bekannte bereits bestehende Kontraindikationen für KD (IEM, Porphyrie usw.)
• Chronische systemische Erkrankung (z. B. chronische Nierenerkrankung, angeborene Herzerkrankungen usw.)
• Eltern, die ihre Einwilligung zur Aufnahme in die Studie verweigern.

5.4 Methoden:

PATIENTENANMELDUNG UND -VERWALTUNG

• Aufeinanderfolgende Kinder mit West-Syndrom (klinischer Spasmus mit EEG-Korrelat) werden im Studienzentrum auf ihre Eignung untersucht und nach Anwendung von Einschluss- und Ausschlusskriterien auf ihre Ätiologie untersucht.
• Es werden eine Anamnese und eine klinische Untersuchung durchgeführt. Wenn beides Hinweise auf eine zugrunde liegende Ätiologie gibt, werden wie angegeben spezifische Untersuchungen durchgeführt (Bsp. Neurokutane Marker bei Tuberkulose.
• Wenn aus der Anamnese und der Untersuchung keine anderen ätiologischen Hinweise vorliegen oder wenn eine Anamnese vorliegt, die auf unerwünschte perinatale Ereignisse hinweist, wird ein MRT-Gehirn mit Epilepsieprotokoll durchgeführt.
• Wenn die MRT keinen Hinweis auf eine strukturelle Ätiologie gibt, erhalten sie über einen Zeitraum von 10 Tagen einen Vitaminversuch (Pyridoxin 30 mg/kg/Tag, Pyridoxalphosphat – 20 mg/kg/Tag, Biotin 10 mg/Tag und Folinsäure 15 mg/Tag). für Antwort. Diejenigen, die auf die Vitaminstudie ansprechen, werden von der Studie ausgeschlossen.
• Eine schriftliche Einverständniserklärung wird von Erziehungsberechtigten eingeholt, die bereit sind, an der Studie teilzunehmen. Ihre Antiepileptika werden optimiert. Ungeeignete Antiepileptika wie Phenytoin, Phenobarbiton und Carbamazepin werden abgesetzt und durch Valproat/Levetiracetam und Clonazepam in angemessener Dosierung ersetzt und in Tablettenform hergestellt.
• DASII wird von einem Kinderpsychologen durchgeführt und nach Möglichkeit nach 6 Monaten wiederholt.

ACTH-Therapie

• Bei einer ACTH-Therapie wird ein geeignetes Screening auf Tuberkulose gemäß dem Protokoll der Einheit (Mantoux- und CXR-Screening) durchgeführt.
• Kinder, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden aufgenommen und mit einer Hochdosistherapie von 150 U/m2 oder 6 U/kg ACTH begonnen.
• Diese hohe Dosis wird 2 Wochen lang fortgesetzt und anschließend in den verbleibenden 4 Wochen langsam reduziert, sodass die Gesamtbehandlungsdauer 6 Wochen beträgt.
• Die RBS- und Blutdrucküberwachung muss zweimal wöchentlich durchgeführt werden.
• EEG- und TMS-Parameter werden zu Studienbeginn, 6 Wochen und 3 Monaten der Therapie durchgeführt.
• Die erste Nachuntersuchung erfolgt 6 Wochen nach Behandlungsbeginn, dann 8 Wochen und von da an einmal im Monat für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten (+/- 7 Tagen) bis zu 6 Monaten (+/- 7 Tagen), sofern möglich .
• Diejenigen, bei denen der elektroklinische Spasmus vollständig aufgehört hat, erhalten weiterhin orale AEDs.
• Die Gesamtkrampfreduktion wird aus der durchschnittlichen Anzahl der Krämpfe aus der Woche des Beobachtungszeitraums und der durchschnittlichen Anzahl der Krämpfe aus der 6. Therapiewoche berechnet. Unerwünschte Wirkungen werden im Anfallstagebuch vermerkt.
• Für eine anhaltende elektroklinische Beendigung werden diejenigen, die eine vollständige elektroklinische Reaktion zeigten, nach Ablauf von 3 Monaten (+/- 7 Tagen) bis zu 6 Monaten (+/- 7 Tagen) erneut überprüft, sofern dies möglich ist.
• Compliance-Rate, unerwünschte Ereignisse, >50 % Spasmus-Reduktionsrate, klinische Spasmus-Aufhörungsrate, vollständige elektroklinische Spasmus-Aufhörungsrate werden ebenfalls aus dem Anfallsprotokoll des Patienten und der EEG-Korrelation berechnet.
• Nach 3 Monaten erhalten diejenigen, die eine Spasmusreduktionsrate von >/= 50 % haben, gemäß dem Protokoll einen Versuch mit anderen oralen AEDs.
• Wer jedoch eine Spasmusreduktionsrate von <50 % hat, hat die Möglichkeit, zwischen ketogener Diät und Vigabatrin zu wählen.

KD-Therapie

• Kinder, deren Spasmus-Reduktionsrate <50 % beträgt und die sich für eine ketogene Diät entscheiden, werden über den Prozess der Einleitung und Aufrechterhaltung einer diätetischen Therapie aufgeklärt und beraten.
• Für die Voreinleitung der KD-Abklärung, die EKG, RFT, LFT, CBC, Lipidprofil, Urin-Kalzium-Kreatinin-Verhältnis und USG-KUB für Nephrokalzinose umfasst, wird ein Fensterzeitraum von 5 bis 7 Tagen angegeben.
• Kinder werden auf der Station aufgenommen und unter Aufsicht mit der ketogenen Diät vertraut gemacht.
• KD wird in einem Verhältnis von 2:1 eingeleitet und dann am nächsten Tag auf 2,5:1 und anschließend am 3. Tag auf 3:1 erhöht. Die Urinketone werden täglich mit Keton-Messstäbchen überprüft.
• Zur besseren Gewährleistung der Ketose und Verträglichkeit wird die indigene KD für den ersten Zeitraum von 4 Wochen nach Beginn der KD mit einer vorgefertigten Formel ergänzt und dann schrittweise über eine Woche hinweg auf die vollständige indigene KD umgestellt.
• Wenn die Ketose bis zum 5. Tag nach Beginn der KD nicht erreicht ist, wird das Verhältnis ab dem 6. Tag auf maximal 4:1 erhöht.
• Der Patient wird entlassen, sobald das gewünschte KD-Verhältnis erreicht ist und die Eltern ausreichend motiviert und zuversichtlich sind. Um die Einhaltung zu Hause weiter sicherzustellen, werden in regelmäßigen Abständen telefonische Kontakte hergestellt.
• Als Abweichler gelten diejenigen Kinder, die eine adäquate ketogene Diät nicht vertragen und daher die Therapie abbrechen müssen.
• Die Gesamtkrampfreduktion wird aus der durchschnittlichen Anzahl der Krämpfe aus der Woche des Beobachtungszeitraums und der durchschnittlichen Anzahl der Krämpfe aus der 6. Woche der KD-Therapie berechnet.
• Versagen der KD: Bei Kindern mit einer Ansprechrate, wenn innerhalb von 6 Wochen keine Spasmusreduktion von >50 % oder nach 3 Monaten kein elektroklinisches Ende des Spasmus vorliegt, wird davon ausgegangen, dass die KD fehlgeschlagen ist, und sie werden gemäß dem Protokoll auf Standardmedikamente gegen Krampfanfälle umgestellt.
• KD wird fortgesetzt, wenn die Spasmusreduktion um mehr als 50 % erfolgt.
• EEG und TMS werden nach 6 Wochen und 3 Monaten der KD-Therapie durchgeführt, wenn der klinische Spasmus aufhört und wann immer dies klinisch angezeigt ist.
• Die erste Nachuntersuchung erfolgt 6 Wochen nach Beginn der KD-Behandlung, 8 Wochen und dann einmal monatlich für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten und 6 Monaten, sofern möglich. Für eine anhaltende elektroklinische Beendigung werden diejenigen, die eine vollständige elektroklinische Reaktion zeigten, nach Ablauf von 3 Monaten (+/- 7 Tagen) bis zu 6 Monaten (+/- 7 Tagen) erneut überprüft, sofern dies möglich ist.
• Compliance-Rate, unerwünschte Ereignisse, >50 % Spasmus-Reduktionsrate, klinische Spasmus-Aufhörungsrate, vollständige elektroklinische Spasmus-Aufhörungsrate werden ebenfalls aus dem Anfallsprotokoll des Patienten und der EEG-Korrelation berechnet.
• KD auf Formelbasis würde dem Patienten kostenlos zur Verfügung gestellt. Das Unternehmen wird jedoch keine Rolle bei der Gestaltung, Durchführung, Datenerhebung oder Analyse der Studie spielen.

TMS-Interventionsprotokoll PARAMETER METHODEN Ruhemotorische Schwelle (MT) Einzelpuls-TMS Stimulationsort Motorischer Kortex Spulentyp Kreisspule MCF-125 (Spulenaußendurchmesser: 121 mm; Wandlerkopf: 140,5 x 41,5 mm) Hemisphäre Bilaterale Hemisphäre EMG-Aufzeichnung Kontralateraler APB-Muskel

Kortikale Hemmung mit kurzen Intervallen (SICI) Gepaarter Puls TMS in der dominanten Hemisphäre ISI 3 ms Konditionierungspuls 80 % von MT Testreiz 120 % von MT

Kortikale Hemmung mit langen Intervallen (SICI) Gepaarter Puls TMS in der dominanten Hemisphäre ISI 100 ms Konditionierungspuls 120 % von MT Testreiz 120 % von MT

Gesamtzeitdauer 30 Minuten. Das TMS wird vom Maschinenhersteller Magventure, Modell Nr.

Datenverwaltung und -analyse Die Datenaufzeichnung würde in einer Microsoft Excel-Tabelle (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, USA) erfolgen.

Beschreibend: Mittelwert/Median/Bereich/Standardabweichung/Häufigkeiten würden verwendet, um das demografische Profil der Teilnehmer und ihre Komorbiditäten zu beschreiben. Vergleichend: Es würde ein Vergleich zwischen den beiden Gruppen durchgeführt. Kategoriale Variablen würden mithilfe des Chi-Quadrat-Tests bzw. des exakten Fischer-Tests verglichen. Abhängig von der Verteilung kontinuierlicher Variablen -

• Für parametrische Variablen würde der Student-„t“-Test verwendet.
• Für nichtparametrische Variablen würde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Unterschiede mit einem p-Wert von 0,05 oder weniger werden als signifikant angesehen. Ethische Aspekte Ethische Freigabe: Die Studie wird nach Erhalt der ethischen Freigabe durch die Ethikkommission des Instituts durchgeführt.

Wesentlichkeit und Rechtfertigung der Studie: Diese Studie wäre nützlich, um als ersten Schritt eine Hypothese zu erstellen, die neue Erkenntnisse über die Pathogenese von Anfällen liefert, eine individuelle antiepileptische Arzneimitteltherapie plant und das Ansprechen auf die Behandlung untersucht.

Einwilligung: Patienten werden nur nach Einholung der schriftlichen Einwilligung der Eltern/Erziehungsberechtigten aufgenommen.

Datenschutz und Vertraulichkeit: Die Vertraulichkeit der Aufzeichnungen wird gewahrt. Die Eltern/Erziehungsberechtigten haben die uneingeschränkte Befugnis, das Kind für die Studie anzumelden oder aus der Studie auszuschließen. Dies hat keine Auswirkungen auf die zukünftige Betreuung und Behandlung des Kindes in unserem Krankenhaus.

Kosten der Untersuchungen und Therapie Untersuchungen wie EEG und TMS werden bei Bedarf ohne zusätzliche Kosten durchgeführt.

Dem Patienten wird eine Immuntherapie angeboten, die den Standard der Pflege darstellt. Alle in die Studie einbezogenen Kinder würden eingehend untersucht und über die Untersuchungen und den Pflegestandard informiert, nachdem sie die Einschlusskriterien erfüllt haben. Da wir den Betreuungsstandard für jedes Kind befolgen würden, würde jedes angemeldete Kind davon profitieren.

Die Nebenwirkungen und Einzelheiten der Untersuchungen und Interventionen sind den Eltern in der Sprache zu erklären, die sie am besten verstehen, und ihre Zustimmung wird entsprechend eingeholt.

5.5. Studiendesign: Längsschnitt-Kohortenstudie 5.6 Dosierungen des Arzneimittels: N/A 5.7 Behandlungsdauer: N/A 5.8 Untersuchung:

1. RMT zu Studienbeginn und 12 Wochen nach dem Eingriff
2. EEG zu Studienbeginn und 12 Wochen nach dem Eingriff