Corticale prikkelbaarheid bij het West-syndroom met behulp van transcraniële magnetische stimulatie

Primaire doelstelling 3.1 Vaststellen van de verandering in corticale prikkelbaarheid vóór en na ACTH-therapie bij kinderen met het West-syndroom en of de verandering de respons op ACTH-therapie voorspelt, in termen van vermindering van de spasmenfrequentie na 12 weken.

Secundaire doelstellingen 3.2 Bepalen of veranderingen in corticale prikkelbaarheid vóór en na de therapie de respons op ketogene dieettherapie kunnen voorspellen, bij kinderen met het West-syndroom, die ongevoelig zijn voor ACTH-therapie, in termen van vermindering van de spasmenfrequentie na 12 weken, na het starten van een ketogeen dieet

3.3 Om te bepalen of veranderingen in de corticale prikkelbaarheid vóór en na de therapie de respons op ACTH-therapie kunnen voorspellen, in termen van een verlaging van de EEG-BASED-score na 12 weken.

3.4 Om de correlatie te bepalen tussen verandering in corticale prikkelbaarheid vóór en na de therapie en het neurologische ontwikkelingsprofiel na 6 maanden

.1. Berekening van de steekproefomvang: De steekproefomvang voor het onderzoek is bepaald om veranderingen in de gemiddelde RMT vanaf de basislijn tot 12 weken te detecteren, op basis van de volgende aannames uit de niet-gepubliceerde gegevens van een eerder onderzoek uitgevoerd op de afdeling Kinderneurologie:

• Verwachte gemiddelde RMT (bij baseline): 86 + 20
• Verwachte gemiddelde RMT (12 weken): 70 + 20
• Betrouwbaarheidsniveau: 95%
• Power: 90% Op basis van de bovenstaande aannames is een steekproefgrootte van 33 vereist. Rekening houdend met een verlooppercentage van 20% zijn er 40 zaken nodig.

We zullen dus minimaal 40 kinderen in elke groep inschrijven (d.w.z. één groep die ACTH-therapie krijgt en een andere groep die een ketogene dieetgroep krijgt).

5.2. Inclusiecriteria:

• Kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 2 jaar met elektroklinische diagnose van het West-syndroom
• Slaap-EEG beschikbaar in de laatste week vóór screening.
• Screening op tuberculose (röntgenfoto van de thorax, PA-weergave en Mantoux-test) negatief
• Ouders die bereid zijn ACTH- of ketogene dieettherapie te volgen

5.3. Uitsluitingscriteria:

• Reeds ACTH, prednisolon vigabatrine of KD-therapie > 5 dagen
• Tubereuze sclerose
• Reactiviteit op vitamineproeven
• Bekende reeds bestaande contra-indicaties voor KD (IEM, Porfyrie etc.)
• Chronische systemische ziekte (bijvoorbeeld: chronische nierziekte, aangeboren hartziekten, enz.)
• Ouders weigeren toestemming voor deelname aan het onderzoek.

5.4 Methoden:

PATIËNTENINSCHRIJVING EN BEHEER

• Opeenvolgende kinderen met het West-syndroom (klinische spasmen met EEG-correlatie) zullen in het studiecentrum worden gescreend op geschiktheid, en na het toepassen van inclusie- en exclusiecriteria zullen ze worden onderzocht op de etiologie.
• Er zal een anamnese worden afgenomen en er zal klinisch onderzoek worden gedaan. Als een van beide aanwijzingen geeft voor een onderliggende etiologie, zal er specifiek onderzoek worden uitgevoerd zoals aangegeven (bijv. Neurocutane markers bij tubereuze sclerose).
• Als er geen andere etiologische aanwijzingen beschikbaar zijn uit de anamnese en het onderzoek, of als er enige anamnese is die wijst op ongunstige perinatale gebeurtenissen, zal een MRI van de hersenen met epilepsieprotocol worden uitgevoerd.
• Als de MRI geen structurele etiologie suggereert, krijgen ze een vitamineonderzoek (pyridoxine 30 mg/kg/dag, pyridoxaalfosfaat - 20 mg/kg/dag, biotine 10 mg/dag en folinezuur 15 mg/dag) gedurende een periode van 10 dagen. voor reactie. Degenen die reageren op de vitamineproef zullen van het onderzoek worden uitgesloten.
• Er zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd van wettelijke voogden die bereid zijn om aan het onderzoek deel te nemen. Hun anti-epileptica zullen worden geoptimaliseerd. Ongeschikte anti-epileptica zoals fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine zullen worden stopgezet en vervangen door valproaat/levetiracetam en clonazepam in adequate doses en zullen in tabletvorm worden gemaakt.
• DASII wordt afgenomen door een kinderpsycholoog en wordt waar mogelijk herhaald na zes maanden follow-up.

ACTH-therapie

• Als u ACTH-therapie krijgt, zal er een passende screening op tuberculose plaatsvinden volgens het eenheidsprotocol (Mantoux- en CXR-screening).
• Kinderen die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, worden geïncludeerd en gestart met een hoge dosis van 150 E/m2 of 6 E/kg ACTH.
• Deze hoge dosis zal gedurende 2 weken worden voortgezet, waarna deze gedurende de resterende 4 weken langzaam wordt afgebouwd, voor een totale behandelingsduur van 6 weken.
• RBS- en bloeddrukmonitoring moeten tweemaal per week worden uitgevoerd.
• EEG- en TMS-parameters zullen worden uitgevoerd bij aanvang, 6 weken en 3 maanden therapie.
• De eerste follow-up zal plaatsvinden na 6 weken na aanvang van de behandeling, daarna na 8 weken en vanaf dat moment eenmaal per maand gedurende een periode van minimaal 3 maanden (+/- 7 dagen) tot 6 maanden (+/- 7 dagen) waar mogelijk .
• Degenen die een volledige stopzetting van de elektroklinische spasmen hebben gehad, zullen worden voortgezet met orale AED's.
• De algehele spasmenreductie wordt berekend op basis van het gemiddelde aantal spasmen uit de observatieperiodeweek en het gemiddelde aantal spasmen uit de zesde week van de behandeling. Bijwerkingen zullen worden genoteerd in hun aanvalsdagboek.
• Voor langdurige elektroklinische stopzetting zullen degenen die een volledige elektroklinische respons hadden, waar mogelijk aan het einde van 3 maanden (+/- 7 dagen) tot 6 maanden (+/- 7 dagen) opnieuw worden gecontroleerd.
• Het nalevingspercentage, de bijwerkingen, het >50% verminderingspercentage van spasmen, het percentage klinische spasmen en het percentage volledige elektroklinische spasmen zullen ook worden berekend op basis van het logbestand van de aanvallen van de patiënt en de EEG-correlatie.
• Na 3 maanden zullen degenen die >/= 50% spasmenvermindering hebben, een proefperiode krijgen met andere orale AED's volgens het protocol.
• Maar degenen met een spasmereductie van minder dan 50% krijgen de optie om te kiezen tussen een ketogeen dieet en vigabatrine.

KD-therapie

• Kinderen met een spasmereductie van minder dan 50% en die kiezen voor een ketogeen dieet, zullen uitleg en advies krijgen over het proces van het starten en volhouden van een dieettherapie.
• Er wordt een periode van 5 tot 7 dagen gegeven voor de pre-initiatie van KD-onderzoek, waaronder ECG, RFT, LFT, CBC, lipidenprofiel, urinecalciumcreatinineverhouding en USG KUB voor nefrocalcinose.
• Kinderen worden op de afdeling opgenomen en onder begeleiding geïnitieerd met een ketogeen dieet.
• KD wordt gestart in een verhouding van 2:1 en vervolgens de volgende dag verhoogd naar 2,5:1 en vervolgens naar 3: op dag 3. Urineketonen worden dagelijks gecontroleerd met behulp van keton-peilstokjes.
• Voor een betere zekerheid van ketose en tolerantie zal de inheemse KD worden aangevuld met een kant-en-klare formule gedurende de eerste periode van 4 weken na het starten van KD en vervolgens geleidelijk over een week worden verschoven naar volledige inheemse KD.
• Als ketose op dag 5 na het starten van KD niet is bereikt, wordt de verhouding vanaf dag 6 verhoogd naar maximaal 4:1.
• De patiënt zal worden ontslagen zodra de gewenste KD-verhouding is bereikt en de ouders voldoende gemotiveerd en zelfverzekerd zijn. Om de naleving thuis verder te waarborgen zullen er op regelmatige tijdstippen telefonische contacten plaatsvinden.
• Die kinderen die het nemen van een adequate ketogene dieettherapie niet kunnen verdragen en die stopzetting van de therapie vereisen, zullen als afwijkend worden beschouwd.
• De algehele spasmenreductie wordt berekend op basis van het gemiddelde aantal spasmen uit de observatieperiodeweek en het gemiddelde aantal spasmen uit de zesde week van de KD-therapie.
• Falen van KD: Kinderen met een responspercentage als er geen >50% vermindering van de spasmen met 6 weken is of geen elektroklinische stopzetting van de spasmen na 3 maanden, worden geacht KD te hebben gefaald en worden overgeschakeld op standaard anti-epileptica volgens het protocol.
• KD zal worden voortgezet als er meer dan 50% spasmenreductie is.
• EEG en TMS zullen worden uitgevoerd na 6 weken en 3 maanden KD-therapie in geval van stopzetting van de klinische spasmen en waar dit klinisch geïndiceerd is.
• De eerste follow-up zal plaatsvinden 6 weken na aanvang van de KD-behandeling, 8 weken en daarna, waar mogelijk, eenmaal per maand gedurende een periode van minimaal 3 maanden en 6 maanden. Voor langdurige elektroklinische stopzetting zullen degenen die een volledige elektroklinische respons hadden, waar mogelijk aan het einde van 3 maanden (+/- 7 dagen) tot 6 maanden (+/- 7 dagen) opnieuw worden gecontroleerd.
• Het nalevingspercentage, de bijwerkingen, het >50% verminderingspercentage van spasmen, het percentage klinische spasmen en het percentage volledige elektroklinische spasmen zullen ook worden berekend op basis van het logbestand van de aanvallen van de patiënt en de EEG-correlatie.
• Op formules gebaseerde KD zou gratis aan de patiënt worden verstrekt. Maar het bedrijf zal geen rol spelen bij het ontwerp, de uitvoering, de gegevensverzameling of de analyse van het onderzoek.

TMS-interventieprotocol PARAMETERS METHODEN Rustmotordrempel (MT) Enkele puls TMS Stimuleringsplaats Motor Cortex Spoeltype Ronde spoel MCF-125 (buitendiameter spoel: 121 mm; transducerkop: 140,5 x 41,5 mm) Halfrond Bilateraal halfrond EMG-opname Contralaterale APB-spier

Kort interval corticale remming (SICI) Gepaarde puls TMS in dominante hemisfeer ISI 3 msec Conditioneringspuls 80% van MT Teststimulus 120% van MT

Corticale remming met lang interval (SICI) Gepaarde puls TMS in dominante hemisfeer ISI 100 msec Conditioneringspuls 120% van MT Teststimulus 120% van MT

Totale tijdsduur 30 min. De TMS wordt geleverd door het machinemerk Magventure, model nr. X100, met Magoption gemaakt in Denemarken met standaard ronde spoel zoals hierboven vermeld.

Gegevensbeheer en -analyse De gegevensregistratie zou plaatsvinden in een Microsoft Excel-spreadsheet (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, VS).

Beschrijvend: Gemiddelde/mediaan/bereik/standaardafwijking/frequenties zouden worden gebruikt om het demografische profiel van deelnemers en hun comorbiditeiten te beschrijven. Vergelijkend: er zou een vergelijking tussen de twee groepen worden uitgevoerd. Categorische variabelen zouden worden vergeleken met behulp van Chi-kwadraat/Fischer's exact-test. Afhankelijk van de verdeling van continue variabelen -

• De Student "t" -test zou worden gebruikt voor parametrische variabelen.
• Mann Whitney U-test zou worden gebruikt voor niet-parametrische variabelen. Verschillen met een p-waarde van 0,05 of lager worden als significant beschouwd. Ethische aspecten Ethische goedkeuring: Het onderzoek zal worden uitgevoerd na het verkrijgen van ethische goedkeuring van de Ethische Commissie van het Instituut.

Essentieel belang en rechtvaardiging voor het onderzoek: Dit onderzoek zou nuttig kunnen zijn bij het genereren van een hypothese als een eerste stap die nieuwe inzichten zou opleveren in de pathogenese van aanvallen, het plannen van geïndividualiseerde anti-epilepticatherapie en het bestuderen van de respons op de behandeling.

Toestemming: Patiënten worden alleen ingeschreven na schriftelijke toestemming van de ouders/verzorgers.

Privacy en vertrouwelijkheid: De vertrouwelijkheid van de gegevens wordt gehandhaafd. De ouders/voogden hebben de volledige bevoegdheid om het kind in te schrijven of terug te trekken uit de studie en dit heeft geen invloed op de toekomstige zorg en behandeling die aan het kind in ons ziekenhuis wordt gegeven.

Kosten van de onderzoeken en therapie Onderzoeken zoals EEG en TMS worden indien nodig kosteloos uitgevoerd.

Immunotherapie, de standaardbehandeling, wordt aan de patiënt verstrekt. Alle kinderen die bij het onderzoek betrokken zijn, zouden in detail worden onderzocht en de onderzoeken en de zorgstandaard zouden worden geadviseerd nadat ze aan de inclusiecriteria hadden voldaan. Omdat we de zorgstandaard voor elk kind zouden volgen, zou elk ingeschreven kind hiervan profiteren.

De bijwerkingen en details van het onderzoek en de interventie zullen aan de ouders worden uitgelegd in de taal die zij het beste begrijpen en er zal dienovereenkomstig toestemming worden gevraagd.

5.5. Onderzoeksopzet: Longitudinaal cohortonderzoek 5,6 Doseringen van het geneesmiddel: N.v.t. 5,7 Duur van de behandeling: N.v.t. 5,8 Onderzoek:

1. RMT bij baseline en 12 weken na de interventie
2. EEG bij aanvang en 12 weken na de interventie