Eccitabilità corticale nella sindrome di West utilizzando la stimolazione magnetica transcranica

Obiettivo primario 3.1 Determinare il cambiamento nell'eccitabilità corticale prima e dopo la terapia con ACTH, nei bambini con sindrome di West e se il cambiamento predice la risposta alla terapia con ACTH, in termini di riduzione della frequenza degli spasmi a 12 settimane.

Obiettivi secondari 3.2 Determinare se il cambiamento pre e post terapia nell'eccitabilità corticale può predire la reattività alla terapia dietetica chetogenica, nei bambini con sindrome di West, refrattari alla terapia con ACTH, in termini di riduzione della frequenza degli spasmi a 12 settimane, dopo l'inizio della dieta chetogenica

3.3 Determinare se il cambiamento pre e post terapia dell'eccitabilità corticale può predire la risposta alla terapia con ACTH, in termini di riduzione del punteggio EEG-BASED a 12 settimane.

3.4 Determinare la correlazione tra il cambiamento dell'eccitabilità corticale pre e post terapia e il profilo dello sviluppo neurologico a 6 mesi

.1. Calcolo della dimensione del campione: la dimensione del campione per lo studio è stata determinata per rilevare i cambiamenti nell'RMT medio dal basale a 12 settimane sulla base delle seguenti ipotesi tratte dai dati non pubblicati di un precedente studio condotto nella Divisione di Neurologia Infantile:

• RMT medio previsto (al basale): 86 + 20
• RMT medio previsto (12 settimane): 70 + 20
• Livello di fiducia: 95%
• Potenza: 90% Sulla base delle ipotesi di cui sopra, sarà richiesta una dimensione del campione di 33 persone. Considerando un tasso di abbandono del 20%, saranno necessari 40 casi.

Pertanto, iscriveremo un minimo di 40 bambini in ciascun gruppo (vale a dire un gruppo che riceve la terapia con ACTH e un altro gruppo che riceve una dieta chetogenica).

5.2. Criterio di inclusione:

• Bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni con diagnosi elettroclinica della sindrome di West
• EEG del sonno disponibile nell'ultima settimana prima dello screening.
• Lo screening per la tubercolosi (RX torace PA e test di Mantoux) è negativo
• Genitori disposti alla terapia con ACTH o dieta chetogenica

5.3. Criteri di esclusione:

• Già in terapia con ACTH, prednisolone vigabatrin o KD > 5 giorni
• Sclerosi tuberosa
• Reattività alla sperimentazione vitaminica
• Controindicazioni preesistenti note per la KD (IEM, porfiria ecc.)
• Malattia sistemica cronica (es: malattia renale cronica, malattie cardiache congenite, ecc.)
• Genitori che rifiutano il consenso all'arruolamento nello studio.

5.4 Metodi:

ARRUOLAMENTO E GESTIONE DEI PAZIENTI

• I bambini consecutivi con sindrome di West (spasmo clinico con correlazione EEG) verranno sottoposti a screening presso il centro studi per l'idoneità e, dopo aver applicato i criteri di inclusione ed esclusione, verranno elaborati per l'eziologia.
• Verrà raccolta l'anamnesi e verrà effettuato l'esame clinico e, se uno dei due è indicativo di un'eziologia sottostante, verranno eseguite indagini specifiche come indicato (Es. Marcatori neurocutanei nella sclerosi tuberosa).
• Se non ci sono altri indicatori eziologici disponibili dall'anamnesi e dall'esame o se c'è qualche storia indicativa di eventi avversi perinatali, verrà eseguita la risonanza magnetica cerebrale con protocollo epilessia.
• Se la risonanza magnetica non suggerisce un'eziologia strutturale, verrà somministrata una prova vitaminica (piridossina 30 mg/kg/giorno, piridossal fosfato - 20 mg/kg/giorno, biotina 10 mg/giorno e acido folinico 15 mg/giorno) per un periodo di 10 giorni. per la risposta. Coloro che rispondono alla sperimentazione vitaminica saranno esclusi dallo studio.
• Il consenso informato scritto sarà raccolto dai tutori legali che sono disposti a partecipare allo studio. I loro farmaci antiepilettici saranno ottimizzati. Gli AED inappropriati come fenitoina, fenobarbitale e carbamazepina verranno interrotti e sostituiti con valproato/levetiracetam e clonazepam in dosi adeguate e saranno confezionati sotto forma di compresse.
• La DASII sarà somministrata da uno psicologo infantile e sarà ripetuta a 6 mesi di follow-up, ove possibile.

Terapia con ACTH

• Se si intende ricevere la terapia con ACTH, verrà effettuato uno screening appropriato per la tubercolosi secondo il protocollo dell'unità (screening Mantoux e CXR).
• I bambini che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione verranno arruolati e inizieranno il regime ad alta dose di 150 U/m2 o 6 U/kg di ACTH.
• Questa dose elevata verrà continuata per 2 settimane, dopodiché verrà ridotta gradualmente nelle restanti 4 settimane, per una durata totale del trattamento di 6 settimane.
• Il monitoraggio della RBS e della PA deve essere effettuato due volte a settimana.
• I parametri EEG e TMS verranno eseguiti al basale, 6 settimane e 3 mesi di terapia.
• Il primo follow-up avverrà a 6 settimane dall'inizio del trattamento, poi a 8 settimane e da allora in poi una volta al mese per un periodo minimo di 3 mesi (+/- 7 giorni) fino a 6 mesi (+/- 7 giorni) ove fattibile .
• Coloro che hanno avuto la completa cessazione dello spasmo elettroclinico continueranno ad assumere farmaci antiepilettici orali.
• La riduzione complessiva degli spasmi sarà calcolata dal numero medio di spasmi della settimana del periodo di osservazione e dal numero medio di spasmi della 6a settimana di terapia. Gli effetti avversi verranno annotati nel diario delle crisi.
• Per la cessazione elettroclinica prolungata, coloro che hanno avuto una risposta elettroclinica completa verranno ricontrollati alla fine di 3 mesi (+/- 7 giorni) fino a 6 mesi (+/- 7 giorni) ove possibile.
• Verranno inoltre calcolati il ​​tasso di compliance, gli eventi avversi, il tasso di riduzione dello spasmo >50%, il tasso di cessazione dello spasmo clinico, il tasso di cessazione dello spasmo elettroclinico completo dal registro delle crisi del paziente e dalla correlazione EEG.
• Dopo 3 mesi, coloro che hanno un tasso di riduzione dello spasmo >/= 50% verranno sottoposti a prova con altri AED orali secondo il protocollo.
• Ma a coloro che hanno un tasso di riduzione dello spasmo <50% verrà data la possibilità di scegliere tra dieta chetogenica e vigabatrin.

Terapia della KD

• I bambini che hanno un tasso di riduzione degli spasmi <50% e optano per la dieta chetogenica verranno spiegati e consigliati riguardo al processo di inizio e mantenimento della terapia dietetica.
• Verrà concesso un periodo finestra da 5 a 7 giorni per il pre-inizio del workup KD che include ECG, RFT, LFT, CBC, profilo lipidico, rapporto urina calcio creatinina e USG KUB per nefrocalcinosi.
• I bambini saranno ammessi in reparto e avviati alla dieta chetogenica sotto supervisione.
• La KD verrà iniziata con un rapporto di 2:1 e poi aumentata a 2,5:1 il giorno successivo e successivamente a 3: il giorno 3. I chetoni nelle urine verranno controllati quotidianamente utilizzando bastoncini chetonici.
• Per una migliore garanzia di chetosi e tolleranza, la KD indigena verrà integrata con una formula già pronta per il periodo iniziale di 4 settimane dopo l'inizio della KD e poi passerà alla KD indigena completa gradualmente nell'arco di 1 settimana.
• Se la chetosi non viene raggiunta entro il giorno 5 dall’inizio della KD, il rapporto verrà aumentato fino a un massimo di 4:1 dal giorno 6.
• Il paziente verrà dimesso non appena verrà raggiunto il rapporto desiderato di KD e i genitori saranno adeguatamente motivati ​​e fiduciosi. Verranno effettuati contatti telefonici a intervalli regolari per garantire ulteriormente il rispetto delle norme a domicilio.
• Quei bambini che non sono in grado di tollerare l'assunzione di un'adeguata terapia dietetica chetogenica che richiede l'interruzione della terapia, saranno considerati deviati.
• La riduzione complessiva degli spasmi sarà calcolata dal numero medio di spasmi della settimana del periodo di osservazione e dal numero medio di spasmi della sesta settimana di terapia KD.
• Fallimento della KD: i bambini con tasso di risposta se non una riduzione dello spasmo > 50% entro 6 settimane o nessuna cessazione elettroclinica dello spasmo entro 3 mesi, saranno considerati aver fallito la KD e passeranno ai farmaci anticonvulsivanti standard come da protocollo.
• La KD verrà continuata se la riduzione dello spasmo è superiore al 50%.
• L'EEG e la TMS verranno eseguiti a 6 settimane e 3 mesi di terapia KD in caso di cessazione dello spasmo clinico e ovunque clinicamente indicato.
• Il primo follow-up avverrà a 6 settimane dall'inizio del trattamento per la KD, a 8 settimane e poi una volta al mese per un periodo minimo di 3 mesi e 6 mesi ove fattibile. Per la cessazione elettroclinica prolungata, coloro che hanno avuto una risposta elettroclinica completa verranno ricontrollati alla fine di 3 mesi (+/- 7 giorni) fino a 6 mesi (+/- 7 giorni) ove possibile.
• Verranno inoltre calcolati il ​​tasso di compliance, gli eventi avversi, il tasso di riduzione dello spasmo >50%, il tasso di cessazione dello spasmo clinico, il tasso di cessazione dello spasmo elettroclinico completo dal registro delle crisi del paziente e dalla correlazione EEG.
• La KD basata sulla formula verrebbe fornita al paziente gratuitamente. Ma la società non avrà alcun ruolo nella progettazione, conduzione, raccolta o analisi dei dati.

Protocollo di intervento TMS PARAMETRI METODI Soglia motoria a riposo (MT) Impulso singolo TMS Sito di stimolazione Corteccia motoria Tipo di bobina Bobina circolare MCF-125 (diametro esterno della bobina: 121 mm; testa del trasduttore: 140,5 x 41,5 mm) Emisfero Emisfero bilaterale Registrazione EMG Muscolo APB controlaterale

Inibizione corticale a breve intervallo (SICI) Impulso accoppiato TMS nell'emisfero dominante ISI 3 msec Impulso condizionante 80% di MT Stimolo di test 120% di MT

Inibizione corticale a lungo intervallo (SICI) Impulso accoppiato TMS nell'emisfero dominante ISI 100 msec Impulso condizionante 120% di MT Stimolo di test 120% di MT

Durata totale del tempo 30 minuti Il TMS sarà fornito dalla macchina Magventure modello n. X100 con Magoption prodotta in Danimarca con bobina circolare standard come menzionato sopra.

Gestione e analisi dei dati La registrazione dei dati verrebbe effettuata in un foglio di calcolo Microsoft Excel (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, USA).

Descrittivo: media/mediana/intervallo/deviazione standard/frequenze verrebbe utilizzato per descrivere il profilo demografico dei partecipanti e le loro comorbilità. Confronto: verrebbe effettuato un confronto tra i due gruppi. Le variabili categoriali verrebbero confrontate utilizzando il test esatto del Chi quadrato/Fischer. A seconda della distribuzione delle variabili continue -

• Il test "t" di Student verrebbe utilizzato per le variabili parametriche.
• Il test U di Mann Whitney verrebbe utilizzato per le variabili non parametriche. Le differenze con valore p pari o inferiore a 0,05 saranno considerate significative. Aspetti etici Autorizzazione etica: lo studio sarà condotto dopo aver ottenuto l'autorizzazione etica dal Comitato Etico dell'Istituto.

Essenzialità e giustificazione dello studio: questo studio sarebbe utile per generare un'ipotesi come passo iniziale apportando nuove conoscenze sulla patogenesi delle crisi, pianificando una terapia farmacologica antiepilettica individualizzata e studiando la risposta al trattamento.

Consenso: i pazienti verranno arruolati solo dopo aver ottenuto il consenso informato scritto da parte dei genitori/tutori.

Privacy e riservatezza: la riservatezza dei registri sarà mantenuta. I genitori/tutori avranno piena autorità per iscrivere o ritirare il bambino dallo studio e ciò non influirà sulle cure e sui trattamenti futuri forniti al bambino nel nostro ospedale.

Costi degli accertamenti e della terapia Gli accertamenti come l'EEG e la TMS, quando richiesti, verranno eseguiti senza costi aggiuntivi.

Al paziente verrà fornita l’immunoterapia che rappresenta lo standard di cura. Tutti i bambini inclusi nello studio verrebbero esaminati in dettaglio e le indagini e gli standard di cura verrebbero consigliati dopo che avranno soddisfatto i criteri di inclusione. Poiché seguiremmo lo standard di cura per ogni bambino, ogni bambino iscritto ne trarrebbe beneficio.

Gli effetti collaterali e i dettagli delle indagini e dell'intervento devono essere spiegati ai genitori nella lingua che comprendono meglio e il consenso verrà raccolto di conseguenza.

5.5. Disegno dello studio: Studio di coorte longitudinale 5.6 Dosaggi del farmaco: N/A 5.7 Durata del trattamento: N/A 5.8 Indagine:

1. RMT al basale e 12 settimane dopo l'intervento
2. EEG al basale e 12 settimane dopo l'intervento