Kortikální excitabilita u Westova syndromu pomocí transkraniální magnetické stimulace

Primární cíl 3.1 Zjistit změnu kortikální excitability před a po léčbě ACTH u dětí s Westovým syndromem a zda tato změna predikuje odpověď na léčbu ACTH, pokud jde o snížení frekvence spasmů po 12 týdnech.

Sekundární cíle 3.2 Zjistit, zda změna kortikální excitability před a po terapii může předpovědět odezvu na terapii ketogenní dietou, u dětí s Westovým syndromem, refrakterních na terapii ACTH, ve smyslu snížení frekvence spasmů po 12 týdnech po zahájení ketogenní diety

3.3 Zjistit, zda změna kortikální excitability před a po terapii může předpovědět odpověď na léčbu ACTH, ve smyslu snížení skóre EEG-BASED po 12 týdnech.

3.4 Stanovit korelaci mezi změnou kortikální excitability před a po terapii a neurovývojovým profilem po 6 měsících

.1. Výpočet velikosti vzorku: Velikost vzorku pro studii byla stanovena tak, aby detekovala změny v průměrné RMT od výchozí hodnoty do 12 týdnů na základě následujících předpokladů z nepublikovaných údajů z předchozí studie provedené v oddělení dětské neurologie -

• Předpokládaný průměr RMT (na začátku): 86 + 20
• Předpokládaný průměr RMT (12 týdnů): 70 + 20
• Úroveň spolehlivosti: 95 %
• Výkon: 90 % Na základě výše uvedených předpokladů bude vyžadován vzorek o velikosti 33. Vzhledem k 20% míře opotřebení bude zapotřebí 40 případů.

Do každé skupiny tedy zařadíme minimálně 40 dětí (tj. jedna skupina dostávající ACTH terapii a další skupina dostávající ketogenní dietu).

5.2. Kritéria pro zařazení:

• Děti ve věku 6 měsíců - 2 roky s elektroklinickou diagnózou West syndrom
• Spánkové EEG dostupné během posledního týdne před screeningem.
• Screen na tuberkulózu (RTG hrudníku PA a Mantouxův test) negativní
• Rodiče ochotní pro ACTH nebo ketogenní dietu

5.3. Kritéria vyloučení:

• Již na ACTH, prednisolon vigabatrin nebo terapii KD > 5 dní
• Tuberózní skleróza
• Reakce na vitamínové testy
• Známé již existující kontraindikace pro KD (IEM, porfyrie atd.)
• Chronická systémová onemocnění (např. chronické onemocnění ledvin, vrozené srdeční choroby atd.)
• Rodiče odmítající souhlas se zařazením do studie.

5.4 Metody:

ZÁPIS PACIENTA A ŘÍZENÍ

• Po sobě jdoucí děti s Westovým syndromem (klinický spasmus s EEG korelátem) budou vyšetřeny ve studijním centru z hlediska způsobilosti a po uplatnění kritérií pro zařazení a vyloučení budou zpracovány na etiologii.
• Bude odebrána anamnéza a provede se klinické vyšetření, a pokud některé z nich naznačují jakoukoli základní etiologii, budou provedena specifická vyšetření, jak je uvedeno (např. Neurokutánní markery u tuberózní sklerózy).
• Pokud nejsou k dispozici žádné další etiologické ukazatele z anamnézy a vyšetření nebo pokud existuje jakákoli anamnéza naznačující nežádoucí perinatální příhody, provede se MRI mozku s epileptickým protokolem.
• Pokud magnetická rezonance nenaznačuje strukturální etiologii, bude jim podáván vitamínový test (pyridoxin 30 mg/kg/den, pyridoxalfosfát – 20 mg/kg/den, biotin 10 mg/den a kyselina folinová 15 mg/den) po dobu 10 dnů za odpověď. Ti, kteří reagují na zkoušku vitamínů, budou ze studie vyloučeni.
• Písemný informovaný souhlas bude získán od zákonných zástupců, kteří jsou ochotni se studie zúčastnit. Jejich antiepileptika budou optimalizována. Nevhodná AED jako fenytoin, fenobarbiton a karbamazepin budou vysazena a nahrazena valproátem/levetiracetamem a klonazepamem v adekvátních dávkách a budou vyráběny ve formě tablet.
• DASII bude podáván dětským psychologem a bude se opakovat po 6 měsících sledování, kdykoli to bude možné.

ACTH terapie

• Pokud se chystáte podstoupit léčbu ACTH, bude proveden příslušný screening na tuberkulózu podle protokolu jednotky (screening Mantoux a CXR).
• Děti, které splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou zařazeny a budou zahájeny v režimu vysokých dávek 150 U/m2 nebo 6 U/kg ACTH.
• Tato vysoká dávka bude pokračovat po dobu 2 týdnů, poté se bude pomalu snižovat během zbývajících 4 týdnů, takže celková délka léčby je 6 týdnů.
• Monitorování RBS a TK se provádí dvakrát týdně.
• Parametry EEG a TMS budou provedeny na začátku léčby, po 6 týdnech a 3 měsících léčby.
• První kontrola bude po 6 týdnech zahájení léčby, poté po 8 týdnech a poté jednou měsíčně po dobu minimálně 3 měsíců (+/- 7 dní) až 6 měsíců (+/- 7 dní), kdykoli to bude možné .
• Těm, u kterých došlo k úplnému vysazení elektroklinických křečí, se bude pokračovat v perorálních AED.
• Celkové snížení spasmů bude vypočítáno z průměrného počtu spazmů z týdne pozorovacího období a průměrného počtu spazmů ze 6. týdne terapie. Nežádoucí účinky budou zaznamenány v jejich deníku záchvatů.
• Pro trvalé elektroklinické zastavení budou ti, kteří měli kompletní elektroklinickou odezvu, znovu zkontrolováni na konci 3 měsíců (+/- 7 dní) až 6 měsíců (+/- 7 dní), kdykoli to bude možné.
• Míra kompliance, nežádoucí příhody, >50% míra redukce křečí, míra zastavení klinických křečí, míra úplného zastavení elektroklinických křečí budou také vypočteny z deníku záchvatů pacienta a korelátu EEG.
• Po 3 měsících budou ti, kteří mají >/= 50% míru redukce spasmů, podrobeni zkoušce jiných perorálních AED podle protokolu.
• Ale ti, kteří mají méně než 50% míru redukce křečí, dostanou možnost vybrat si mezi ketogenní dietou a vigabatrinem.

KD terapie

• Dětem, které mají méně než 50% míru redukce spasmů a rozhodly se pro ketogenní dietu, bude vysvětlen a konzultován proces zahájení a udržování dietní terapie.
• Období okna 5 až 7 dní bude poskytnuto pro předběžné zahájení vyšetření KD, které zahrnuje EKG, RFT, LFT, CBC, lipidový profil, poměr vápníku a kreatininu v moči a USG KUB pro nefrokalcinózu.
• Děti budou přijaty na oddělení a pod dohledem jim bude zahájena ketogenní dieta.
• KD bude zahájena v poměru 2:1 a poté zvýšena na 2,5:1 následující den a následně na 3: 3. den. Ketony v moči budou denně kontrolovány pomocí ketonových měrek.
• Pro lepší zajištění ketózy a tolerance bude původní KD doplněna hotovou formulí pro počáteční období 4 týdnů po zahájení KD a poté přesunuta na kompletní domorodou KD postupně během 1 týdne.
• Pokud není ketózy dosaženo do 5. dne počáteční KD, poměr se od 6. dne zvýší na maximálně 4:1.
• Pacient bude propuštěn, jakmile je dosaženo požadovaného poměru KD a rodiče jsou dostatečně motivováni a sebevědomí. Telefonické kontakty budou navazovány v pravidelných intervalech, aby bylo dále zajištěno dodržování předpisů doma.
• Děti, které nejsou schopny snášet adekvátní ketogenní dietní terapii vyžadující přerušení léčby, budou považovány za odchylné.
• Celkové snížení spazmů bude vypočteno z průměrného počtu spazmů z týdne pozorovacího období a průměrného počtu spazmů z 6. týdne terapie KD.
• Selhání KD: Děti s mírou odezvy, pokud nedojde k >50% snížení spasmu do 6 týdnů nebo bez elektroklinického zastavení spasmu do 3 měsíců, budou považovány za děti, u kterých selhala KD, a budou převedeny na standardní anti-záchvatovou medikaci podle protokolu.
• KD bude pokračovat, pokud dojde k více než 50% snížení spasmu.
• EEG a TMS budou provedeny po 6 týdnech a 3 měsících terapie KD v případě vymizení klinických spazmů a všude tam, kde je to klinicky indikováno.
• První kontrola bude po 6 týdnech od zahájení léčby KD, po 8 týdnech a poté jednou měsíčně po dobu minimálně 3 měsíců a 6 měsíců, kdykoli to bude možné. Pro trvalé elektroklinické zastavení budou ti, kteří měli kompletní elektroklinickou odezvu, znovu zkontrolováni na konci 3 měsíců (+/- 7 dní) až 6 měsíců (+/- 7 dní), kdykoli to bude možné.
• Míra kompliance, nežádoucí příhody, >50% míra redukce křečí, míra zastavení klinických křečí, míra úplného zastavení elektroklinických křečí budou také vypočteny z deníku záchvatů pacienta a korelátu EEG.
• KD na bázi receptury by bylo pacientovi dodáno zdarma. Společnost však nebude hrát žádnou roli v návrhu studie, provádění, sběru dat nebo analýze.

Intervenční protokol TMS PARAMETRY Klidový motorický práh (MT) Jednopulzní TMS Místo stimulace Motorická kůra Typ cívky Kruhová cívka MCF-125 (Vnější průměr cívky: 121 mm; Hlava převodníku: 140,5 x 41,5 mm) Hemisféra Bilaterální hemisféra EMG záznam Kontralaterální APB sval

Krátkodobá kortikální inhibice (SICI) Párový pulz TMS v dominantní hemisféře ISI 3 ms Kondicionační pulz 80 % MT Testovací stimul 120 % MT

Dlouhointervalová kortikální inhibice (SICI) Párový pulz TMS v dominantní hemisféře ISI 100 ms Kondicionační pulz 120 % MT Testovací stimul 120 % MT

Celková doba trvání 30 min TMS bude dán strojním výrobcem Magventure model č. X100 s Magoption vyrobeným v Dánsku se standardní kruhovou cívkou, jak je uvedeno výše.

Správa a analýza dat Záznam dat by se prováděl v tabulkovém procesoru Microsoft Excel (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, USA).

Popisný: Průměr/Medián/Rozsah/Standardní odchylka/Frekvence by byly použity k popisu demografického profilu účastníků a jejich komorbidit Srovnávací: Bylo by provedeno srovnání mezi těmito dvěma skupinami. Kategorické proměnné by byly porovnány pomocí Chi kvadrát/Fischerova exaktního testu. V závislosti na distribuci spojitých proměnných -

• Pro parametrické proměnné by byl použit studentský "t" test.
• Pro neparametrické proměnné by byl použit Mann Whitney U test. Rozdíly s hodnotou p 0,05 nebo nižší budou považovány za významné. Etické aspekty Etické schválení: Studie bude provedena po obdržení etického schválení od Etické komise institutu.

Esencialita a zdůvodnění studie: Tato studie by byla přínosem pro vytvoření hypotézy jako počáteční krok, který přinese nové poznatky o patogenezi záchvatů, plánování individualizované antiepileptické farmakoterapie a studium léčebné odpovědi.

Souhlas: Pacienti budou zařazeni pouze po obdržení informovaného písemného souhlasu rodičů/zákonných zástupců.

Soukromí a důvěrnost: Důvěrnost záznamů bude zachována. Rodiče/zákonní zástupci budou mít plnou pravomoc dítě zapsat do studie nebo z ní odebrat, což neovlivní budoucí péči a léčbu, která bude dítěti v naší nemocnici poskytnuta.

Náklady na vyšetření a terapii Vyšetření, jako je EEG a TMS, kdykoli bude potřeba, budou provedena bez dalších nákladů.

Pacientovi bude poskytnuta imunoterapie, která je standardem péče. Všechny děti zařazené do studie budou podrobně vyšetřeny a poté, co splní kritéria pro zařazení, bude doporučeno vyšetření a standardní péče. Vzhledem k tomu, že bychom dodržovali standard péče o každé dítě, mělo by z toho prospěch každé zapsané dítě.

Nežádoucí účinky a podrobnosti vyšetřování a intervence musí být rodičům vysvětleny v jazyce, kterému nejlépe rozumějí, a podle toho bude přijat souhlas.

5.5. Design studie: Longitudinální kohortová studie 5.6 Dávkování léku: N/A 5.7 Délka léčby: N/A 5.8 Vyšetřování:

1. RMT na začátku a 12 týdnů po intervenci
2. EEG na začátku a 12 týdnů po intervenci