Pobudliwość korowa w zespole Westa przy użyciu przezczaszkowej stymulacji magnetycznej

Cel główny 3.1 Określenie zmiany pobudliwości kory mózgowej przed i po terapii ACTH u dzieci z zespołem Westa oraz określenie, czy zmiana ta pozwala przewidzieć reakcję na terapię ACTH pod względem zmniejszenia częstotliwości skurczów po 12 tygodniach.

Cele drugorzędne 3.2 Określenie, czy zmiana pobudliwości kory przed i po terapii może przewidywać reakcję na dietę ketogenną u dzieci z zespołem Westa, opornych na terapię ACTH, pod względem zmniejszenia częstotliwości skurczów po 12 tygodniach od rozpoczęcia diety ketogennej

3.3 Określenie, czy zmiana pobudliwości kory mózgowej przed i po terapii może przewidywać reakcję na terapię ACTH w kategoriach zmniejszenia wyniku EEG-BASED po 12 tygodniach.

3.4 Określenie korelacji między zmianą pobudliwości korowej przed i po terapii a profilem neurorozwojowym po 6 miesiącach

.1. Obliczenie wielkości próby: Wielkość próby do badania została ustalona w celu wykrycia zmian w średnim RMT od wartości początkowej do 12 tygodni w oparciu o następujące założenia wynikające z niepublikowanych danych z poprzedniego badania przeprowadzonego na Oddziale Neurologii Dziecięcej:

• Przewidywana średnia RMT (na początku): 86 + 20
• Przewidywana średnia RMT (12 tygodni): 70 + 20
• Poziom pewności: 95%
• Moc: 90% W oparciu o powyższe założenia wymagana będzie wielkość próby 33. Biorąc pod uwagę 20% współczynnik ścierania, potrzeba 40 skrzynek.

Tym samym do każdej grupy będziemy zapisać minimum 40 dzieci (tj. jedna grupa otrzymująca terapię ACTH i druga grupa otrzymująca dietę ketogenną).

5.2. Kryteria przyjęcia:

• Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat z elektroklinicznym rozpoznaniem zespołu Westa
• EEG snu dostępne w ciągu ostatniego tygodnia przed badaniem przesiewowym.
• Ekran w kierunku gruźlicy (prześwietlenie klatki piersiowej PA i test Mantoux) negatywny
• Rodzice chętni na terapię ACTH lub dietą ketogeniczną

5.3. Kryteria wyłączenia:

• Już na ACTH, prednizolonie wigabatrynie lub terapii KD > 5 dni
• Stwardnienie guzowate
• Reakcja na próbę witaminową
• Znane istniejące wcześniej przeciwwskazania do KD (IEM, porfiria itp.)
• Przewlekła choroba ogólnoustrojowa (np. przewlekła choroba nerek, wrodzone wady serca itp.)
• Rodzice odmawiający wyrażenia zgody na udział w badaniu.

5.4 Metody:

REJESTRACJA I ZARZĄDZANIE PACJENTAMI

• Kolejne dzieci z zespołem Westa (skurcz kliniczny z korelacją EEG) zostaną poddane badaniu przesiewowemu w ośrodku badawczym pod kątem kwalifikowalności, a po zastosowaniu kryteriów włączenia i wyłączenia zostaną poddane badaniu pod kątem etiologii.
• Zostanie zebrany wywiad i badanie kliniczne, a jeśli którekolwiek z objawów będzie sugerować jakąkolwiek etiologię, zostaną przeprowadzone określone badania zgodnie ze wskazaniami (np. Markery nerwowo-skórne w stwardnieniu guzowatym).
• Jeżeli z wywiadu i badania nie wynikają inne przesłanki etiologiczne lub jeśli istnieje jakikolwiek wywiad wskazujący na niekorzystne zdarzenia okołoporodowe, zostanie wykonane MRI mózgu z protokołem leczenia padaczki.
• Jeżeli badanie rezonansu magnetycznego nie wykaże etiologii strukturalnej, pacjentowi zostanie podana próba witaminowa (pirydoksyna 30 mg/kg/dzień, fosforan pirydoksalu – 20 mg/kg/dzień, biotyna 10 mg/dzień i kwas folinowy 15 mg/dzień) przez okres 10 dni za odpowiedź. Osoby, które zareagują na próbę witaminową, zostaną wykluczone z badania.
• Od opiekunów prawnych, którzy wyrażą chęć wzięcia udziału w badaniu, zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda. Ich leki przeciwpadaczkowe zostaną zoptymalizowane. Nieodpowiednie leki AED, takie jak fenytoina, fenobarbiton i karbamazepina, zostaną wycofane i zastąpione walproinianem/lewetiracetamem i klonazepamem w odpowiednich dawkach i będą produkowane w postaci tabletek.
• DASII będzie przeprowadzane przez psychologa dziecięcego i będzie powtarzane po 6 miesiącach obserwacji, jeśli będzie to możliwe.

Terapia ACTH

• Jeśli pacjent ma otrzymać terapię ACTH, zostanie przeprowadzone odpowiednie badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy zgodnie z protokołem jednostkowym (badania przesiewowe Mantoux i CXR).
• Dzieci spełniające kryteria włączenia i wykluczenia zostaną włączeni do badania i rozpoczęci leczenia dużą dawką 150 j./m2 pc. lub 6 j./kg ACTH.
• Ta wysoka dawka będzie kontynuowana przez 2 tygodnie, po czym będzie powoli zmniejszana przez pozostałe 4 tygodnie, aż do całkowitego czasu leczenia wynoszącego 6 tygodni.
• Monitorowanie RBS i BP należy wykonywać dwa razy w tygodniu.
• Parametry EEG i TMS zostaną wykonane na początku leczenia, po 6 tygodniach i 3 miesiącach terapii.
• Pierwsza wizyta kontrolna odbędzie się po 6 tygodniach rozpoczęcia leczenia, następnie po 8 tygodniach i od tego momentu raz w miesiącu przez okres co najmniej 3 miesięcy (+/- 7 dni) do 6 miesięcy (+/- 7 dni), jeśli to możliwe .
• U osób, u których doszło do całkowitego ustąpienia skurczu elektroklinicznego, kontynuowane będzie leczenie doustnymi AED.
• Ogólną redukcję skurczów obliczy się na podstawie średniej liczby skurczów z tygodnia objętego obserwacją i średniej liczby skurczów z 6. tygodnia terapii. Działania niepożądane zostaną odnotowane w dzienniku napadów.
• W przypadku trwałego zaprzestania leczenia elektroklinicznego osoby, u których wystąpiła całkowita odpowiedź elektrokliniczna, zostaną ponownie zbadane pod koniec 3 miesięcy (+/- 7 dni) do 6 miesięcy (+/- 7 dni), jeśli będzie to możliwe.
• Wskaźnik przestrzegania zaleceń, zdarzenia niepożądane, wskaźnik redukcji skurczów o >50%, wskaźnik klinicznego ustania skurczów, wskaźnik całkowitego ustania skurczów elektroklinicznych zostaną również obliczone na podstawie dziennika napadów pacjenta i korelacji EEG.
• Po 3 miesiącach osoby, u których wskaźnik redukcji skurczów wynosi >/= 50%, zostaną poddane próbie z innymi doustnymi AED zgodnie z protokołem.
• Ale ci, którzy mają współczynnik redukcji skurczów <50%, będą mieli możliwość wyboru między dietą ketogenną a wigabatryną.

Terapia KD

• Dzieci, u których wskaźnik redukcji skurczów wynosi <50% i które zdecydowały się na dietę ketogenną, zostaną wyjaśnione i doradzone w zakresie procesu rozpoczynania i kontynuowania terapii dietetycznej.
• Na wstępne rozpoczęcie badania KD zostanie podany okres okna wynoszący od 5 do 7 dni, który obejmuje EKG, RFT, LFT, CBC, profil lipidowy, stosunek kreatyniny wapniowej w moczu i USG KUB w kierunku wapnicy nerkowej.
• Dzieci będą przyjmowane na oddział i pod nadzorem wprowadzane na dietę ketogeniczną.
• KD będzie rozpoczynane w stosunku 2:1, a następnie zwiększane do 2,5:1 następnego dnia, a następnie do 3: w dniu 3. Poziom ketonów w moczu będzie sprawdzany codziennie za pomocą pasków ketonowych.
• Aby zapewnić lepszą ketozę i tolerancję, miejscowa KD będzie uzupełniana gotową formułą przez początkowy okres 4 tygodni po rozpoczęciu KD, a następnie stopniowo przechodzi do zakończenia rodzimej KD w ciągu 1 tygodnia.
• Jeśli ketoza nie zostanie osiągnięta do 5 dnia rozpoczęcia KD, stosunek zostanie zwiększony do maksymalnie 4:1 od dnia 6.
• Pacjent zostanie wypisany do domu po osiągnięciu pożądanego wskaźnika KD, a rodzice będą odpowiednio zmotywowani i pewni siebie. Kontakty telefoniczne będą nawiązywane w regularnych odstępach czasu, aby jeszcze bardziej zapewnić przestrzeganie zasad w domu.
• Dzieci, które nie tolerują stosowania odpowiedniej diety ketogennej wymagającej przerwania terapii, będą uznawane za odbiegające od normy.
• Ogólną redukcję skurczów obliczy się na podstawie średniej liczby skurczów z tygodnia objętego obserwacją i średniej liczby skurczów z 6. tygodnia terapii KD.
• Niepowodzenie KD: Dzieci, u których odsetek odpowiedzi nie uległ redukcji skurczów o > 50% w ciągu 6 tygodni lub nie wystąpiło elektrokliniczne ustanie skurczów w ciągu 3 miesięcy, zostaną uznane za osoby, u których nie wystąpiła KD i przełączone na standardowe leki przeciwpadaczkowe zgodnie z protokołem.
• KD będzie kontynuowana, jeśli redukcja skurczów będzie większa niż 50%.
• EEG i TMS zostaną wykonane po 6 tygodniach i 3 miesiącach terapii KD w przypadku ustania klinicznego skurczu oraz wszędzie tam, gdzie jest to klinicznie wskazane.
• Pierwsza wizyta kontrolna odbędzie się po 6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia ChD, po 8 tygodniach, a następnie raz w miesiącu przez okres minimum 3 miesięcy i 6 miesięcy, jeśli to możliwe. W przypadku trwałego zaprzestania leczenia elektroklinicznego osoby, u których wystąpiła całkowita odpowiedź elektrokliniczna, zostaną ponownie zbadane pod koniec 3 miesięcy (+/- 7 dni) do 6 miesięcy (+/- 7 dni), jeśli będzie to możliwe.
• Wskaźnik przestrzegania zaleceń, zdarzenia niepożądane, wskaźnik redukcji skurczów o >50%, wskaźnik klinicznego ustania skurczów, wskaźnik całkowitego ustania skurczów elektroklinicznych zostaną również obliczone na podstawie dziennika napadów pacjenta i korelacji EEG.
• Preparat KD oparty na formule byłby dostarczany pacjentowi bezpłatnie. Firma nie będzie jednak odgrywać żadnej roli w projektowaniu, przeprowadzaniu, gromadzeniu i analizie danych.

Protokół interwencji TMS PARAMETRY METODY Spoczynkowy próg ruchowy (MT) Pojedynczy impuls TMS Miejsce stymulacji Kora ruchowa Typ cewki Cewka okrągła MCF-125 (średnica zewnętrzna cewki: 121 mm; Głowica przetwornika: 140,5 x 41,5 mm) Półkula Półkula obustronna Zapis EMG Przeciwległy mięsień APB

Krótkoterminowe hamowanie korowe (SICI) Para impulsów TMS w półkuli dominującej ISI 3 ms Impuls kondycjonujący 80% MT Bodziec testowy 120% MT

Długookresowe hamowanie korowe (SICI) Para impulsów TMS w półkuli dominującej ISI 100 ms Impuls kondycjonujący 120% MT Bodziec testowy 120% MT

Całkowity czas trwania 30 min TMS będzie dostarczany przez maszynę Magventure, model nr X100 z Magoption wyprodukowaną w Danii, ze standardową cewką okrągłą, jak wspomniano powyżej.

Zarządzanie danymi i ich analiza Rejestracja danych odbywałaby się w arkuszu kalkulacyjnym Microsoft Excel (Microsoft Office, Microsoft Corp., Seattle, WA, USA).

Opisowy: Średnia/mediana/zakres/odchylenie standardowe/częstotliwości zostaną użyte do opisania profilu demograficznego uczestników i ich chorób współistniejących. Porównawczy: zostanie przeprowadzone porównanie pomiędzy obiema grupami. Zmienne kategoryczne można porównać za pomocą testu Chi-kwadrat/dokładnego testu Fischera. W zależności od rozkładu zmiennych ciągłych -

• Test „t” Studenta będzie stosowany w przypadku zmiennych parametrycznych.
• Test U Manna-Whitneya zostanie zastosowany dla zmiennych nieparametrycznych. Różnice o wartości p równej 0,05 lub niższej zostaną uznane za istotne. Aspekty etyczne Certyfikat etyczny: Badanie zostanie przeprowadzone po uzyskaniu certyfikatu etycznego Komisji Etycznej Instytutu.

Istotność i uzasadnienie badania: Badanie to mogłoby pomóc w sformułowaniu hipotezy i stanowić pierwszy krok wnoszący nowe spojrzenie na patogenezę napadów, planowaniu zindywidualizowanej terapii lekami przeciwpadaczkowymi i badaniu odpowiedzi na leczenie.

Zgoda: Pacjenci zostaną zapisani wyłącznie po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody rodziców/opiekunów prawnych.

Prywatność i poufność: Poufność zapisów zostanie zachowana. Rodzice/opiekunowie będą mieli pełne uprawnienia do zapisania lub wycofania dziecka z badania, co nie będzie miało wpływu na przyszłą opiekę i leczenie dziecka w naszym szpitalu.

Koszty badań i terapii Badania takie jak EEG i TMS, jeśli zajdzie taka potrzeba, zostaną wykonane bez dodatkowych kosztów.

Pacjentowi zostanie zapewniona immunoterapia będąca standardem leczenia. Wszystkie dzieci uwzględnione w badaniu zostaną szczegółowo zbadane, a po spełnieniu kryteriów włączenia zostaną zalecone badania i standardy opieki. Ponieważ przestrzegalibyśmy standardów opieki nad każdym dzieckiem, zatem każde zapisane dziecko odniosłoby korzyść.

Skutki uboczne oraz szczegóły badań i interwencji zostaną wyjaśnione rodzicom w języku, który rozumieją najlepiej, po czym zostanie uzyskana zgoda.

5.5. Projekt badania: Podłużne badanie kohortowe 5,6 Dawki leku: Nie dotyczy 5,7 Czas trwania leczenia: Nie dotyczy 5,8 Badanie:

1. RMT na początku badania i 12 tygodni po interwencji
2. EEG na początku badania i 12 tygodni po interwencji