F01 治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤

纳入标准：

1. 年龄≥18岁，性别不限。
2. ECOG 评分 0-2 分。

3. 大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤3b级经组织病理学证实。根据WHO2016定义，大B细胞淋巴瘤包括以下类型：

   • 弥漫性大 B 淋巴瘤 (DLBCL)，非特异性型 (NOS)；
   • 富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；
   • EBV阳性DLBCL，非特异性型（NOS）；
   • 原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤；
   • 高级别B细胞淋巴瘤、非特异性型（NOS）和伴有MYC和BCL2或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤；
   • 滤泡性淋巴瘤或其他惰性淋巴瘤转化为 DLBCL。

4. 之前必须接受过至少 2 线系统性抗 B 细胞淋巴瘤治疗。 参与者必须接受过至少一个疗程的基于蒽环类的化疗（除非因心功能不全而绝对禁忌）和至少一个疗程的抗CD20免疫治疗（除非CD20阴性受试者或因严重毒性而禁忌）。

   • 诱导+巩固+移植+维持治疗是一条线的治疗体系；
   • 抗 CD20 单一疗法不算作 1 线全身治疗；
   • 局部放疗不算作 1 线全身治疗。
5. 既往接受过CD19靶向治疗（包括单克隆抗体、双抗体、CAR-T、实验治疗等）的患者应在筛选阶段提供组织病理学报告，以确认上次CD19靶向治疗后淋巴瘤组织中仍存在CD19表达。

6. 影像学证据表明疾病复发或难治。

   • 复发的定义：末次治疗后达到部分缓解（PR）或以上，治疗后疾病进展（符合难治定义的除外）；
   • 难治性定义为自上次治疗后未能达到部分缓解（PR）或以上，或上次治疗方案后6个月内复发，或自体造血干细胞移植（ASCT）后12个月内复发。 （如果在 ASCT 之后进行挽救治疗，受试者对最终治疗的反应必须小于 PR。）。

7. 根据Lugano 2014淋巴瘤疗效评价标准（Cheson 2014），至少存在一个可测量病灶（可测量病灶定义为直径大于1.5cm的淋巴结病灶和直径大于1.5cm的淋巴结外病灶） 1.0厘米）。

   - 仅当放疗完成后有明确的疾病进展证据时，先前接受过放疗的病变才被认为是可测量的。

8. 预期生存期大于3个月。

9. 治疗前化疗后7天内的血常规应符合以下要求：

   • 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.0×109/L；
   • 血红蛋白（Hb）≥80g/L；
   • 血小板计数（PLT）≥50×109/L。

10. 足够的肝、肾、肺和心脏功能，定义为：

    1. 血清ALT和AST≤正常上限的2.5倍；
    2. 总胆红素≤正常上限的1.5倍，吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素必须≤正常上限的3.0倍；
    3. 肌酐清除率（按Cockcroft Gault公式估算）（附录2）≥60ml/min；
    4. 室内通风条件下，无氧状态下血氧饱和度≥92%；无临床意义的胸腔积液；
    5. 左心室射血分数≥50%；超声心动图证实没有临床意义的心包积液。 心电图未发现有临床意义的异常。
11. 接受造血生长因子支持治疗的受试者，包括促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板激动剂（TPO），必须有2 -最后一次生长因子支持治疗与筛选期评估之间的间隔周；血小板筛查评估应距最后一次血小板输注至少 1 周，血红蛋白筛查评估应距最后一次红细胞输注至少 2 周。
12. 筛选期间，具有生育能力的女性受试者的血清妊娠检测结果必须为阴性（接受过绝育手术或绝经至少2年的女性被认为不具有生育能力）。 具有生育能力的女性受试者和男性受试者必须在整个临床研究期间以及最后一次研究治疗后1年内使用高效的避孕方法；同时，应承诺在最后一次研究治疗后1年内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）/精子用于辅助生殖。
13. 自愿参加临床试验并签署知情同意书。

排除标准：

1. 已知对 F01 或研究中可能使用的任何药物成分（包括氟达拉滨、环磷酰胺和托珠单抗）有过敏反应、超敏反应、不耐受或禁忌症的受试者，或以前经历过严重过敏反应的受试者。
2. 原发性中枢神经系统淋巴瘤。
3. 筛选前 3 个月内有 ≥ 3 级胃肠道出血病史的胃肠道淋巴瘤受试者，以及经研究者评估有发生 ≥ 3 级胃肠道出血风险的受试者（CTCAE，5.0 版）。
4. 有中枢神经系统淋巴瘤病史、脑脊液中发现淋巴瘤细胞以及既往影像学检查发现淋巴瘤颅内受累的受试者不能入组。
5. 开展异基因造血干细胞移植。
6. 预治疗化疗前3个月内进行自体造血干细胞移植。
7. 既往接受过CD19靶向CAR-NK治疗的受试者；既往靶向CD19 CAR-T疗法的最佳疗效<PR。
8. 筛查前 28 天内进行过重大手术或活疫苗接种。

9. 在残存的预处理化疗之前的规定时间内接受过以下抗肿瘤治疗：

   1. 3周内或5个半衰期（以较长者为准）内接受过小分子靶向治疗；
   2. 4周内或5个半衰期内接受大分子药物治疗，以较长者为准（抗CD20抗体为4周）；
   3. 3周内接受过细胞毒治疗或具有抗肿瘤作用的现代中药（脂质体阿霉素洗脱期为4周）；
   4. 4周内接受过实验性治疗（明确安慰剂对照除外）；
   5. 2周内接受局部姑息性放疗。
10. 筛查时，与既往抗淋巴瘤治疗相关的任何AE尚未恢复至≤1级或基线（CTCAE 5.0版）（脱发、血常规和血液生化相关AE除外；血常规和血液生化检测值参见纳入标准第9条和第10条）。
11. 既往患有中枢神经系统疾病，例如癫痫发作、脑血管意外（缺血/出血）、痴呆、小脑疾病或任何中枢神经系统相关的自身免疫性疾病。
12. 筛查时，确诊的需要维持治疗的系统性自身免疫性疾病或确诊的系统性自身免疫性疾病处于活动期。

13. 心血管功能不稳定：

    1. 筛查前6个月内发生心肌梗塞；
    2. 筛查前3个月内发生不稳定型心绞痛；
    3. 不受控制的、有临床意义的心律失常（例如，持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室速心律失常）；
    4. Mobitz II 度 II 度或 III 度房室传导阻滞；
    5. 纽约心功能协会分级≥3级充血性心力衰竭；
    6. 高血压控制不佳（收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg）或伴有高血压危象或高血压脑病；
14. 筛查时存在活动性乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。 HBsAg 阳性和/或 HBcAb 阳性但 HBV-DNA 阴性，和/或 HCVAb 阳性但 HCV-RNA 阴性受试者的入院（如果研究中心报告包含参考值范围，则正常 HBV-DNA 和 HCV-RNA 上限测试基于每个研究中心的测试值）。 高于检测值上限定义为“阳性”；若研究中心报告仅显示“阴性/阳性”，“阳性”以检测报告结果为准）。
15. 已知血清HIV阳性或活动性HIV感染史，且梅毒筛查抗体阳性。
16. 存在活动性、不受控制的感染，需要在治疗前 14 天内使用抗生素、抗病毒或抗真菌药物进行静脉注射治疗；然而，这些药物可用于预防性治疗（包括静脉注射药物）。
17. 筛查前2年内需要治疗或有复发证据的恶性肿瘤（已手术切除的非黑色素瘤皮肤癌、治愈的宫颈原位癌、局限性前列腺癌、低期膀胱癌和导管原位癌除外）的乳房）。 然而，接受过 2 年以上根治性治疗且没有复发证据的肿瘤受试者被纳入。
18. 在筛选过程中使用方案明确禁止的药物组合/联合疗法。
19. 研究者认为存在任何可能影响受试者安全或研究依从性的危及生命的疾病、健康状况或器官系统功能障碍。