F01 vid behandling av återfall/refraktärt non-hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år, obegränsat med kön.
2. ECOG poäng 0-2 poäng.

3. Stora B-cellslymfom eller follikulärt lymfom grad 3b bekräftades av histopatologi. Stora B-cellslymfom inkluderar följande typer enligt definitionen av WHO2016:

   • Diffust stort B-lymfom (DLBCL), icke-specifik typ (NOS);
   • Stort B-cellslymfom rikt på T-celler/histiocytiska celler;
   • EBV-positiv DLBCL, icke-specifik typ (NOS);
   • Primärt mediastinalt (tymus) stort B-cellslymfom;
   • Höggradigt B-cellslymfom, icke-specifik typ (NOS) och höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 eller BCL6 omarrangemang;
   • Follikulärt lymfom eller annat inert lymfom transformerat DLBCL.

4. Måste tidigare ha behandlats med minst 2-linjers systemiskt anti-B-cellslymfom. Deltagarna måste ha fått minst en kur av antracyklinbaserad kemoterapi (förutom när det är absolut kontraindicerat på grund av hjärtdysfunktion) och minst en kur med anti-CD20 immunterapi (förutom hos CD20-negativa försökspersoner eller kontraindicerat på grund av allvarlig toxicitet).

   • Induktion + konsolidering + transplantation + underhållsbehandling är ett behandlingssystem i en rad;
   • Anti-CD20 monoterapi räknas inte som 1-linjes systemisk terapi;
   • Lokal strålbehandling räknas inte som 1-linjes systemisk behandling.
5. Patienter som tidigare har fått riktad CD19-terapi (inklusive monoklonal antikropp, dubbelantikropp, CAR-T, experimentell terapi, etc.) bör tillhandahålla histofistologiska rapporter under screeningsstadiet för att bekräfta att CD19-uttryck fortfarande är närvarande i lymfomvävnader efter den sista riktade CD19-behandlingen .

6. Imaging bevis indikerar återkommande eller refraktär sjukdom.

   • Definition av återfall: partiell respons (PR) eller högre uppnådd efter den senaste behandlingen, med sjukdomsprogression efter behandling (förutom de som uppfyller definitionen av refraktär);
   • Refraktär definieras som misslyckande att uppnå ett partiellt svar (PR) eller högre från den senaste behandlingen, eller återfall inom 6 månader efter den senaste behandlingsregimen, eller återfall inom 12 månader efter autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT). (Om räddningsterapi utförs efter ASCT måste försökspersonerna ha ett svar < PR på terminalbehandling.).

7. Enligt Lugano 2014 utvärderingskriterier för lymfomeffektivitet (Cheson 2014) finns det minst en mätbar lesion (en mätbar lesion definieras som en lymfkörtelskada med en diameter större än 1,5 cm och en extralymfkörtelskada med en diameter större än 1,0 cm).

   – Lesioner som tidigare fått strålbehandling anses endast mätbara om det finns tydliga tecken på sjukdomsprogression efter avslutad strålbehandling.

8. Den förväntade överlevnaden är större än 3 månader.

9. Blodrutin inom 7 dagar från eluvial kemoterapi före behandling bör uppfylla följande krav:

   • Absolut värde för neutrofil (ANC) ≥ 1,0×109/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L;
   • Trombocytantal (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Tillräcklig lever-, njur-, lung- och hjärtfunktion, definierad som:

    1. Serum ALT och ASAT ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen;
    2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen, förutom de med Gilberts syndrom, vars totala bilirubin måste vara ≤ 3,0 gånger den övre normalgränsen;
    3. Kreatininclearance (uppskattad med Cockcroft Gaults formel) (bilaga 2) ≥60 ml/min;
    4. Under inomhusventilationsförhållanden är blodsyremättnaden i icke-syretillstånd ≥ 92 %; Det fanns ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning;
    5. Vänster kammare ejektionsfraktion ≥ 50 %; Ekokardiografi bekräftade ingen kliniskt signifikant perikardiell effusion. Inga kliniskt signifikanta avvikelser hittades i EKG.
11. Försökspersoner som får hematopoetisk tillväxtfaktorstödterapi, inklusive erytropoietin (EPO), granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) och trombocytagonist (TPO), Det måste finnas en 2 -veckors intervall mellan den sista tillväxtfaktorstödjande behandlingen och utvärderingen av screeningperioden; Screening av trombocytbedömning bör vara minst 1 vecka från den senaste blodplättstransfusionen, och screeninghemoglobinbedömningen bör vara minst 2 veckor från den senaste transfusionen av röda blodkroppar.
12. Under screeningperioden måste resultaten av graviditetstest i serum från fertila kvinnliga försökspersoner vara negativa (kvinnor som har steriliserats kirurgiskt eller varit i klimakteriet i minst 2 år anses inte fertila). Fertila kvinnliga försökspersoner och manliga försökspersoner måste använda högeffektiva preventivmetoder under hela den kliniska studieperioden och inom 1 år efter den senaste studiebehandlingen; Samtidigt bör ett åtagande göras att inte donera ägg (äggceller, oocyter)/spermier för assisterad befruktning inom 1 år efter den senaste studiebehandlingen.
13. Delta frivilligt i kliniska prövningar och underteckna informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner med kända allergiska reaktioner, överkänslighet, intolerans eller kontraindikationer mot F01 eller någon komponent i de läkemedel som kan användas i studien, inklusive fludarabin, cyklofosfamid och tocilizumab, eller som tidigare har upplevt allvarliga allergiska reaktioner.
2. Primärt lymfom i centrala nervsystemet.
3. Patienter med gastrointestinala lymfom som hade en historia av ≥ grad 3 gastrointestinal blödning under de 3 månaderna före screening och de som löpte risk att utveckla ≥ grad 3 gastrointestinal blödning enligt bedömning av utredare (CTCAE, version 5.0).
4. Patienter med tidigare lymfom i centrala nervsystemet, lymfomceller som hittats i cerebrospinalvätska och tidigare avbildningsfynd av intrakraniell involvering av lymfom kunde inte registreras.
5. Utförde allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
6. Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation utfördes inom 3 månader före eluvial kemoterapi före behandling.
7. Försökspersoner som tidigare har fått CD19-riktad CAR-NK-terapi; Den bästa effekten av tidigare riktad CD19 CAR-T-terapi < PR.
8. Större operation eller levande vaccination inom 28 dagar före screening.

9. Fick följande antitumörbehandling inom den angivna tidsramen före eluvial kemoterapi före behandling:

   1. Fick målinriktad behandling med små molekyler inom 3 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre);
   2. Får läkemedelsbehandling med stora molekyler inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre (4 veckor för anti-CD20-antikropp);
   3. Fick cellgiftsbehandling eller modern kinesisk medicin med antitumöreffekter inom 3 veckor (uttvättningsperioden för liposomal adriamycin var 4 veckor);
   4. Har fått experimentell behandling inom 4 veckor (förutom explicit placebokontroll);
   5. Fick lokal palliativ strålbehandling inom 2 veckor.
10. Vid tidpunkten för screening har eventuella problem associerade med tidigare anti-lymfomterapi inte återgått till ≤ grad 1 eller baseline (CTCAE version 5.0) (förutom håravfall, blodrutiner och biokemiska biverkningar i blodet; Blodrutin och biokemiska testvärden i blodet hänvisa till inklusionskriterierna artiklarna 9 och 10).
11. Tidigare CNS-sjukdom, såsom kramper, cerebrovaskulära olyckor (ischemi/blödning), demens, cerebellär sjukdom eller någon CNS-relaterad autoimmun sjukdom.
12. Vid tidpunkten för screening var bekräftade systemiska autoimmuna sjukdomar som kräver underhållsbehandling eller bekräftade systemiska autoimmuna sjukdomar i den aktiva fasen.

13. Instabil kardiovaskulär funktion:

    1. Myokardinfarkt inträffade inom 6 månader före screening;
    2. Instabil angina inträffade inom 3 månader före screening;
    3. Okontrollerade, kliniskt signifikanta arytmier (t.ex. ihållande ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes arytmi);
    4. Mobitz II grad II eller III grad atrioventrikulärt block;
    5. New York Heart Function Society klassificering ≥3 kongestiv hjärtsvikt;
    6. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) eller åtföljd av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
14. Aktivt hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) infektion vid screening. Intag av HBsAg-positiva och/eller HBcAb-positiva men HBV-DNA-negativa och/eller HCVAb-positiva men HCV-RNA-negativa försökspersoner (om studiecentrets rapport innehåller ett referensvärdesområde, den övre gränsen för normalt HBV-DNA och HCV-RNA testning baseras på testvärdena vid varje studiecentrum). Högre än den övre gränsen för detektionsvärdet definieras som "positivt"; Om forskningscentrets rapport endast visar "negativ/positiv", är "positiv" föremål för testrapportens resultat).
15. Känd serum HIV-positiv eller aktiv HIV-infektion historia, och syfilis screening antikropp positiv.
16. Det finns en aktiv, okontrollerad infektion som kräver intravenös behandling med antibiotika, antivirala eller svampdödande medel inom 14 dagar före eluvial kemoterapi före behandling; Dessa läkemedel kan dock användas för förebyggande behandling (inklusive intravenös medicinering).
17. Maligna tumörer som kräver behandling eller har tecken på återfall inom 2 år före screening (förutom icke-melanom hudcancer som har avlägsnats kirurgiskt, botat livmoderhalscancer in situ, lokaliserad prostatacancer, lågstadie cancer i urinblåsan och ductal carcinom in situ av bröstet). Emellertid antogs försökspersoner med tumörer som hade fått >2 års tidigare radikal terapi och som inte hade några tecken på återfall.
18. Användning av läkemedelskombinationer/kombinationsterapier är uttryckligen förbjudna enligt protokollet under screening.
19. Utredaren anser att det finns någon livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som kan påverka patientens säkerhet eller studieefterlevnad.