F01 bei der Behandlung von rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre, Geschlecht unbegrenzt.
2. ECOG erzielt 0-2 Punkte.

3. Großzelliges B-Zell-Lymphom oder follikuläres Lymphom Grad 3b wurde durch Histopathologie bestätigt. Großzellige B-Zell-Lymphome umfassen die folgenden Typen gemäß der Definition der WHO2016:

   • Diffuses großes B-Lymphom (DLBCL), unspezifischer Typ (NOS);
   • Großes B-Zell-Lymphom, reich an T-Zellen/histiozytären Zellen;
   • EBV-positives DLBCL, unspezifischer Typ (NOS);
   • Primäres mediastinales (Thymus) großzelliges B-Zell-Lymphom;
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, unspezifischer Typ (NOS) und hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- oder BCL6-Umlagerung;
   • Follikuläres Lymphom oder anderes inertes Lymphom transformiertes DLBCL.

4. Muss zuvor mit mindestens einem systemischen 2-Linien-Anti-B-Zell-Lymphom behandelt worden sein. Die Teilnehmer müssen mindestens eine Chemotherapie auf Anthracyclinbasis (außer bei absoluter Kontraindikation aufgrund einer Herzfunktionsstörung) und mindestens eine Anti-CD20-Immuntherapie (außer bei CD20-negativen Probanden oder bei kontraindizierter Behandlung aufgrund schwerer Toxizität) erhalten haben.

   • Induktion + Konsolidierung + Transplantation + Erhaltungstherapie ist ein einstufiges Behandlungssystem;
   • Eine Anti-CD20-Monotherapie gilt nicht als systemische 1-Linien-Therapie;
   • Die lokale Strahlentherapie gilt nicht als systemische 1-Linien-Therapie.
5. Patienten, die zuvor eine gezielte CD19-Therapie erhalten haben (einschließlich monoklonaler Antikörper, Doppelantikörper, CAR-T, experimenteller Therapie usw.), sollten während der Screening-Phase histologische Berichte vorlegen, um zu bestätigen, dass die CD19-Expression in Lymphomgeweben nach der letzten gezielten CD19-Therapie immer noch vorhanden ist .

6. Bildgebende Beweise deuten auf eine wiederkehrende oder refraktäre Erkrankung hin.

   • Definition eines Rückfalls: teilweises Ansprechen (PR) oder höher, das nach der letzten Behandlung erreicht wurde, mit Krankheitsprogression nach der Behandlung (mit Ausnahme derjenigen, die die Definition von refraktär erfüllen);
   • Refraktär ist definiert als das Ausbleiben einer partiellen Remission (PR) oder höher gegenüber der letzten Behandlung oder ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach dem letzten Behandlungsschema oder ein Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (ASCT). (Wenn nach der ASCT eine Salvage-Therapie durchgeführt wird, müssen die Probanden < PR auf die Endtherapie ansprechen.)

7. Gemäß den Bewertungskriterien für die Wirksamkeit von Lymphomen in Lugano 2014 (Cheson 2014) gibt es mindestens eine messbare Läsion (eine messbare Läsion ist definiert als eine Lymphknotenläsion mit einem Durchmesser von mehr als 1,5 cm und eine Läsion außerhalb des Lymphknotens mit einem Durchmesser von mehr als 1,5 cm). 1,0 cm).

   - Läsionen, die zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eindeutige Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung vorliegen.

8. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 3 Monate.

9. Die Blutuntersuchung innerhalb von 7 Tagen nach der Chemotherapie vor der Behandlung sollte die folgenden Anforderungen erfüllen:

   • Absoluter Neutrophilenwert (ANC) ≥ 1,0×109/L;
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 80 g/L;
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Ausreichende Leber-, Nieren-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

    1. Serum-ALT und AST ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
    2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fach der Obergrenze des Normalwerts, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fach der Obergrenze des Normalwerts sein muss;
    3. Kreatinin-Clearance (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) (Anhang 2) ≥60 ml/min;
    4. Unter Raumlüftungsbedingungen beträgt die Blutsauerstoffsättigung im sauerstofffreien Zustand ≥ 92 %; Es gab keinen klinisch signifikanten Pleuraerguss;
    5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %; Die Echokardiographie bestätigte keinen klinisch signifikanten Perikarderguss. Im EKG wurden keine klinisch signifikanten Auffälligkeiten festgestellt.
11. Probanden, die eine Therapie mit hämatopoetischem Wachstumsfaktor erhalten, einschließlich Erythropoietin (EPO), Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Thrombozytenagonist (TPO). Es muss eine 2 vorliegen -wöchiges Intervall zwischen der letzten Behandlung zur Unterstützung des Wachstumsfaktors und der Bewertung des Screening-Zeitraums; Die Blutplättchen-Screening-Beurteilung sollte mindestens eine Woche nach der letzten Blutplättchen-Transfusion erfolgen, und die Hämoglobin-Screening-Beurteilung sollte mindestens zwei Wochen nach der letzten Erythrozyten-Transfusion erfolgen.
12. Während des Screening-Zeitraums müssen die Serumschwangerschaftstestergebnisse fruchtbarer weiblicher Probanden negativ sein (Frauen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder sich seit mindestens 2 Jahren in den Wechseljahren befinden, gelten als nicht fruchtbar). Fruchtbare weibliche und männliche Probanden müssen während des gesamten klinischen Studienzeitraums und innerhalb eines Jahres nach der letzten Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden; Gleichzeitig sollte eine Verpflichtung eingegangen werden, innerhalb eines Jahres nach der letzten Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen)/Spermien zur assistierten Reproduktion zu spenden.
13. Nehmen Sie freiwillig an klinischen Studien teil und unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit bekannten allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeiten, Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegenüber F01 oder einem Bestandteil der Arzneimittel, die in der Studie verwendet werden können, einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid und Tocilizumab, oder bei denen zuvor schwere allergische Reaktionen aufgetreten sind.
2. Primäres Lymphom des Zentralnervensystems.
3. Patienten mit gastrointestinalem Lymphom, bei denen in den 3 Monaten vor dem Screening in der Vorgeschichte gastrointestinale Blutungen ≥ Grad 3 auftraten, und Personen mit einem Risiko für die Entwicklung von gastrointestinalen Blutungen ≥ Grad 3, wie von den Prüfärzten beurteilt (CTCAE, Version 5.0).
4. Probanden mit einer Vorgeschichte von Lymphomen des zentralen Nervensystems, Lymphomzellen in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und früheren bildgebenden Befunden einer intrakraniellen Lymphombeteiligung konnten nicht aufgenommen werden.
5. Durchführung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
6. Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation wurde innerhalb von 3 Monaten vor der eluvialen Chemotherapie vor der Behandlung durchgeführt.
7. Probanden, die zuvor eine auf CD19 ausgerichtete CAR-NK-Therapie erhalten haben; Die beste Wirksamkeit der vorherigen gezielten CD19-CAR-T-Therapie < PR.
8. Größere Operation oder Lebendimpfung innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening.

9. Erhielt innerhalb des angegebenen Zeitraums vor der Chemotherapie vor der Behandlung die folgende Antitumortherapie:

   1. Innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen erhalten;
   2. Erhalt einer medikamentösen Therapie mit großen Molekülen innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (4 Wochen für Anti-CD20-Antikörper);
   3. Erhielt innerhalb von 3 Wochen eine zytotoxische Therapie oder moderne chinesische Medizin mit Antitumorwirkung (die Auswaschphase von liposomalem Adriamycin betrug 4 Wochen);
   4. innerhalb von 4 Wochen eine experimentelle Therapie erhalten haben (mit Ausnahme der expliziten Placebo-Kontrolle);
   5. Erhielt innerhalb von 2 Wochen eine lokale palliative Strahlentherapie.
10. Zum Zeitpunkt des Screenings waren alle mit einer früheren Anti-Lymphom-Therapie verbundenen Nebenwirkungen nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert (CTCAE Version 5.0) zurückgekehrt (mit Ausnahme von Haarausfall, Blutroutine und blutbiochemischen UE; Blutroutine- und Blutbiochemische Testwerte). siehe Einschlusskriterien Artikel 9 und 10).
11. Frühere ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Unfälle (Ischämie/Blutungen), Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder andere ZNS-bedingte Autoimmunerkrankungen.
12. Zum Zeitpunkt des Screenings befanden sich bestätigte systemische Autoimmunerkrankungen, die eine Erhaltungstherapie erforderten, oder bestätigte systemische Autoimmunerkrankungen in der aktiven Phase.

13. Instabile Herz-Kreislauf-Funktion:

    1. Ein Myokardinfarkt trat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening auf;
    2. Instabile Angina pectoris trat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening auf;
    3. Unkontrollierte, klinisch bedeutsame Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes-Arrhythmie);
    4. Mobitz II Grad II oder III atrioventrikulärer Block;
    5. Klassifikation der New York Heart Function Society ≥3 Herzinsuffizienz;
    6. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder begleitet von einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie;
14. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion zum Zeitpunkt des Screenings. Aufnahme von HBsAg-positiven und/oder HBcAb-positiven, aber HBV-DNA-negativen und/oder HCVAb-positiven, aber HCV-RNA-negativen Probanden (wenn der Bericht des Studienzentrums einen Referenzwertbereich enthält, die Obergrenze der normalen HBV-DNA und HCV-RNA). Die Tests basieren auf den Testwerten in jedem Studienzentrum. Ein Wert über der Obergrenze des Nachweiswerts wird als „positiv“ definiert; Wenn der Bericht des Forschungszentrums nur „negativ/positiv“ anzeigt, unterliegt „positiv“ dem Ergebnis des Testberichts).
15. Bekannter HIV-positiver oder aktiver HIV-Infektionsverlauf im Serum und positiver Syphilis-Screening-Antikörper.
16. Es liegt eine aktive, unkontrollierte Infektion vor, die eine intravenöse Behandlung mit Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor der Chemotherapie vor der Behandlung erfordert; Diese Medikamente können jedoch zur vorbeugenden Behandlung (einschließlich intravenöser Medikamente) eingesetzt werden.
17. Bösartige Tumoren, die einer Behandlung bedürfen oder innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening Anzeichen eines Wiederauftretens aufweisen (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs, der chirurgisch entfernt wurde, geheiltes Zervixkarzinom in situ, lokalisierter Prostatakrebs, Blasenkrebs im unteren Stadium und duktales Karzinom in situ der Brust). Es wurden jedoch Probanden mit Tumoren aufgenommen, die zuvor mehr als zwei Jahre lang einer radikalen Therapie unterzogen worden waren und bei denen keine Anzeichen eines Wiederauftretens auftraten.
18. Verwendung von Arzneimittelkombinationen/Kombinationstherapien, die im Protokoll während des Screenings ausdrücklich verboten sind.
19. Der Prüfer geht davon aus, dass eine lebensbedrohliche Krankheit, ein medizinischer Zustand oder eine Funktionsstörung des Organsystems vorliegt, die die Sicherheit des Probanden oder die Studiencompliance beeinträchtigen können.