F01 i behandling av residiverende/refraktær non-hodgkins lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år, ubegrenset med kjønn.
2. ECOG score 0-2 poeng.

3. Stort B-celle lymfom eller follikulært lymfom grad 3b ble bekreftet av histopatologi. Store B-celle lymfomer inkluderer følgende typer som definert av WHO2016:

   • Diffust stort B-lymfom (DLBCL), ikke-spesifikk type (NOS);
   • Stort B-celle lymfom rikt på T-celler/histiocytiske celler;
   • EBV positiv DLBCL, ikke-spesifikk type (NOS);
   • Primært mediastinalt (thymus) stort B-celle lymfom;
   • Høygradig B-celle lymfom, ikke-spesifikk type (NOS) og høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 eller BCL6 omorganisering;
   • Follikulært lymfom eller annet inert lymfom transformert DLBCL.

4. Må tidligere ha vært behandlet med minst 2-linjers systemisk anti-B-celle lymfom. Deltakerne må ha mottatt minst én kur med antracyklinbasert kjemoterapi (unntatt når det er absolutt kontraindisert på grunn av hjertedysfunksjon) og minst én kur med anti-CD20-immunterapi (unntatt hos CD20-negative personer eller kontraindisert på grunn av alvorlig toksisitet).

   • Induksjon + konsolidering + transplantasjon + vedlikeholdsbehandling er et enlinjet behandlingssystem;
   • Anti-CD20 monoterapi teller ikke som 1-linjes systemisk terapi;
   • Lokal strålebehandling teller ikke som 1-linje systemisk behandling.
5. Pasienter som tidligere har mottatt målrettet CD19-behandling (inkludert monoklonalt antistoff, dobbeltantistoff, CAR-T, eksperimentell terapi, etc.) bør gi histofistologiske rapporter under screeningsstadiet for å bekrefte at CD19-ekspresjon fortsatt er tilstede i lymfomvev etter den siste målrettede CD19-behandlingen .

6. Bildebevis indikerer tilbakevendende eller refraktær sykdom.

   • Definisjon av tilbakefall: delvis respons (PR) eller høyere oppnådd etter siste behandling, med sykdomsprogresjon etter behandling (unntatt de som oppfyller definisjonen av refraktær);
   • Refraktær er definert som manglende oppnåelse av delvis respons (PR) eller høyere fra siste behandling, eller tilbakefall innen 6 måneder etter siste behandlingsregime, eller tilbakefall innen 12 måneder etter autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT). (Hvis salvage-terapi utføres etter ASCT, må forsøkspersonene ha respons < PR på terminalbehandling.).

7. I henhold til Lugano 2014 lymfomeffektevalueringskriterier (Cheson 2014), er det minst én målbar lesjon (en målbar lesjon er definert som en lymfeknutelesjon med en diameter større enn 1,5 cm og en ekstralymfeknutelesjon med en diameter større enn 1,0 cm).

   – Lesjoner som tidligere har fått strålebehandling anses kun som målbare dersom det er klare tegn på sykdomsprogresjon etter avsluttet strålebehandling.

8. Forventet overlevelse er større enn 3 måneder.

9. Blodrutine innen 7 dager fra eluvial kjemoterapi før behandling bør oppfylle følgende krav:

   • Absolutt verdi av nøytrofil (ANC) ≥ 1,0×109/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 80g/L;
   • Blodplateantall (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Tilstrekkelig lever-, nyre-, lunge- og hjertefunksjon, definert som:

    1. Serum ALT og ASAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense;
    2. Total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense, bortsett fra de med Gilbert syndrom, hvis totale bilirubin må ≤ 3,0 ganger øvre normalgrense;
    3. Kreatininclearance (estimert ved Cockcroft Gault-formelen) (vedlegg 2) ≥60 ml/min;
    4. Under innendørs ventilasjonsforhold er oksygenmetningen i blodet i ikke-oksygentilstand ≥ 92 %; Det var ingen klinisk signifikant pleural effusjon;
    5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %; Ekkokardiografi bekreftet ingen klinisk signifikant perikardiell effusjon. Ingen klinisk signifikante abnormiteter ble funnet i EKG.
11. Personer som mottar hematopoetisk vekstfaktorstøttebehandling, inkludert erytropoietin (EPO), granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) og blodplateagonist (TPO), det må være en 2 -ukers intervall mellom siste vekstfaktorstøttebehandling og screeningsperiodevalueringen; Screening av blodplatevurdering bør være minst 1 uke unna siste blodplatetransfusjon, og screening hemoglobinvurdering bør være minst 2 uker unna siste transfusjon av røde blodlegemer.
12. I løpet av screeningsperioden må resultatene av serumgraviditetstestene for fertile kvinnelige forsøkspersoner være negative (kvinner som har blitt kirurgisk sterilisert eller har vært i overgangsalderen i minst 2 år anses som ikke fertile). Fertile kvinnelige forsøkspersoner og mannlige forsøkspersoner må bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele den kliniske studieperioden og innen 1 år etter siste studiebehandling; Samtidig bør det forpliktes til ikke å donere egg (eggceller, oocytter)/spermier for assistert befruktning innen 1 år etter siste studiebehandling.
13. Delta frivillig i kliniske studier og signere informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med kjente allergiske reaksjoner, overfølsomhet, intoleranser eller kontraindikasjoner mot F01 eller en hvilken som helst komponent i legemidlene som kan brukes i studien, inkludert fludarabin, cyklofosfamid og tocilizumab, eller som tidligere har opplevd alvorlige allergiske reaksjoner.
2. Primært lymfom i sentralnervesystemet.
3. Personer med gastrointestinal lymfom som hadde en historie med ≥ grad 3 gastrointestinal blødning i løpet av de 3 månedene før screening og de med risiko for å utvikle ≥ grad 3 gastrointestinal blødning, vurdert av etterforskere (CTCAE, versjon 5.0).
4. Personer med en historie med lymfom i sentralnervesystemet, lymfomceller funnet i cerebrospinalvæske og tidligere bildediagnostiske funn av intrakraniell involvering av lymfom kunne ikke registreres.
5. Utførte allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
6. Autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon ble utført innen 3 måneder før eluvial kjemoterapi før behandling.
7. Forsøkspersoner som tidligere har mottatt CD19-målrettet CAR-NK-terapi; Den beste effekten av tidligere målrettet CD19 CAR-T-terapi < PR.
8. Større operasjon eller levende vaksinasjon innen 28 dager før screening.

9. Mottok følgende antitumorterapi innen den angitte tidsrammen før eluviaal kjemoterapi før behandling:

   1. Mottok målrettet terapi med små molekyler innen 3 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst);
   2. mottar medikamentell behandling med store molekyler innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst (4 uker for anti-CD20-antistoff);
   3. Fikk cellegiftbehandling eller moderne kinesisk medisin med anti-tumoreffekter innen 3 uker (liposomal adriamycin utvaskingsperiode var 4 uker);
   4. Har mottatt eksperimentell behandling innen 4 uker (bortsett fra eksplisitt placebokontroll);
   5. Fikk lokal palliativ strålebehandling innen 2 uker.
10. På tidspunktet for screening har ikke eventuelle symptomer assosiert med tidligere anti-lymfombehandling gått tilbake til ≤ grad 1 eller baseline (CTCAE versjon 5.0) (bortsett fra hårtap, blodrutine og biokjemisk relaterte AEer; Blodrutine og biokjemiske testverdier i blodet se inklusjonskriteriene artikkel 9 og 10).
11. Tidligere CNS-sykdom, slik som anfall, cerebrovaskulære ulykker (iskemi/blødning), demens, cerebellar sykdom eller enhver CNS-relatert autoimmun sykdom.
12. På tidspunktet for screening var bekreftede systemiske autoimmune sykdommer som krever vedlikeholdsbehandling eller bekreftede systemiske autoimmune sykdommer i aktiv fase.

13. Ustabil kardiovaskulær funksjon:

    1. Hjerteinfarkt oppstod innen 6 måneder før screening;
    2. Ustabil angina oppstod innen 3 måneder før screening;
    3. Ukontrollerte, klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes arytmi);
    4. Mobitz II grad II eller III grad atrioventrikulær blokkering;
    5. New York Heart Function Society klassifisering ≥3 kongestiv hjertesvikt;
    6. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) eller ledsaget av hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
14. Aktivt hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) infeksjon ved screeningstid. Inntak av HBsAg-positive og/eller HBcAb-positive, men HBV-DNA-negative, og/eller HCVAb-positive, men HCV-RNA-negative forsøkspersoner (hvis studiesenterrapporten inkluderer et referanseverdiområde, øvre grense for normalt HBV-DNA og HCV-RNA testing er basert på testverdiene ved hvert studiesenter). Høyere enn øvre grense for deteksjonsverdien er definert som "positiv"; Hvis forskningssenterrapporten kun viser "negativ/positiv", er "positiv" underlagt testrapportens resultat).
15. Kjent serum HIV-positiv eller aktiv HIV-infeksjon historie, og syfilis screening antistoff positiv.
16. Det er en aktiv, ukontrollert infeksjon som krever intravenøs behandling med antibiotika, antivirale eller antifungale midler innen 14 dager før eluviaal kjemoterapi før behandling; Disse legemidlene kan imidlertid brukes til forebyggende behandling (inkludert intravenøs medisinering).
17. Ondartede svulster som krever behandling eller har tegn på tilbakefall innen 2 år før screening (unntatt ikke-melanom hudkreft som er fjernet kirurgisk, kurert cervical carcinoma in situ, lokalisert prostatakreft, lavtrinns blærekreft og ductal carcinoma in situ av brystet). Imidlertid ble forsøkspersoner med svulster som hadde mottatt mer enn 2 år med tidligere radikal terapi og ingen tegn på tilbakefall ble innlagt.
18. Bruk av medikamentkombinasjoner/kombinasjonsterapier som er uttrykkelig forbudt i henhold til protokollen under screening.
19. Etterforskeren mener at det er en livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som kan påvirke forsøkspersonens sikkerhet eller etterlevelse av studien.