F01 i behandling af recidiverende/refraktær non-hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år, køn ubegrænset.
2. ECOG score 0-2 point.

3. Stort B-celle lymfom eller follikulært lymfom grad 3b blev bekræftet af histopatologi. Store B-celle lymfomer omfatter følgende typer som defineret af WHO2016:

   • Diffust stort B-lymfom (DLBCL), ikke-specifik type (NOS);
   • Stort B-celle lymfom rigt på T-celler/histiocytiske celler;
   • EBV positiv DLBCL, ikke-specifik type (NOS);
   • Primært mediastinalt (thymus) stort B-cellet lymfom;
   • Højgradigt B-celle lymfom, ikke-specifik type (NOS) og højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 eller BCL6 omlejring;
   • Follikulært lymfom eller andet inert lymfom transformeret DLBCL.

4. Skal tidligere have været behandlet med mindst 2-linjers systemisk anti-B-celle lymfom. Deltagerne skal have modtaget mindst ét ​​forløb med antracyklin-baseret kemoterapi (undtagen når det er absolut kontraindiceret på grund af hjertedysfunktion) og mindst ét ​​forløb med anti-CD20-immunterapi (undtagen hos CD20-negative forsøgspersoner eller kontraindiceret på grund af alvorlig toksicitet).

   • Induktion + konsolidering + transplantation + vedligeholdelsesbehandling er et enlinjet behandlingssystem;
   • Anti-CD20 monoterapi tæller ikke som 1-linje systemisk behandling;
   • Lokal strålebehandling tæller ikke som 1-linjes systemisk terapi.
5. Patienter, der tidligere har modtaget målrettet CD19-behandling (herunder monoklonalt antistof, dobbeltantistof, CAR-T, eksperimentel terapi osv.), bør fremlægge histofistologiske rapporter under screeningsstadiet for at bekræfte, at CD19-ekspression stadig er til stede i lymfomvæv efter den sidste målrettede CD19-behandling .

6. Billeddannende beviser indikerer tilbagevendende eller refraktær sygdom.

   • Definition af tilbagefald: delvis respons (PR) eller derover opnået efter sidste behandling, med sygdomsprogression efter behandling (undtagen for dem, der opfylder definitionen af ​​refraktær);
   • Refraktær er defineret som manglende opnåelse af en delvis respons (PR) eller derover fra den sidste behandling, eller tilbagefald inden for 6 måneder efter sidste behandlingsregime, eller tilbagefald inden for 12 måneder efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT). (Hvis salvage-terapi udføres efter ASCT, skal forsøgspersonerne have et respons < PR på terminalbehandling.).

7. Ifølge Lugano 2014 lymfomeffektivitetsevalueringskriterier (Cheson 2014) er der mindst én målbar læsion (en målbar læsion er defineret som en lymfeknudelæsion med en diameter større end 1,5 cm og en ekstra-lymfeknudelæsion med en diameter større end 1,0 cm).

   - Læsioner, der tidligere har modtaget strålebehandling, anses kun for målbare, hvis der er klare tegn på sygdomsprogression efter endt strålebehandling.

8. Den forventede overlevelse er større end 3 måneder.

9. Blodrutine inden for 7 dage fra eluvial kemoterapi før behandling bør opfylde følgende krav:

   • Absolut værdi af neutrofil (ANC) ≥ 1,0×109/L;
   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Blodpladetal (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Tilstrækkelig lever-, nyre-, lunge- og hjertefunktion, defineret som:

    1. Serum ALT og ASAT ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal;
    2. Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal, undtagen dem med Gilbert syndrom, hvis totale bilirubin skal være ≤ 3,0 gange den øvre grænse for normal;
    3. Kreatininclearance (estimeret ved Cockcroft Gault-formel) (bilag 2) ≥60 ml/min;
    4. Under indendørs ventilationsforhold er blodets iltmætning i ikke-ilttilstand ≥ 92 %; Der var ingen klinisk signifikant pleural effusion;
    5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50%; Ekkokardiografi bekræftede ingen klinisk signifikant perikardiel effusion. Der blev ikke fundet nogen klinisk signifikante abnormiteter i EKG'et.
11. Forsøgspersoner, der modtager hæmatopoietisk vækstfaktorstøttebehandling, herunder erythropoietin (EPO), granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytmakrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og blodpladeagonist (TPO), Der skal være en 2 -ugesinterval mellem den sidste vækstfaktorstøttebehandling og evalueringen af ​​screeningsperioden; Screening af blodpladevurdering bør være mindst 1 uge væk fra den sidste blodpladetransfusion, og screening hæmoglobinvurdering bør være mindst 2 uger væk fra den sidste transfusion af røde blodlegemer.
12. Under screeningsperioden skal resultaterne af serumgraviditetstesten for fertile kvindelige forsøgspersoner være negative (kvinder, der er blevet kirurgisk steriliseret eller har været i overgangsalderen i mindst 2 år, anses for ikke-fertile). Fertile kvindelige forsøgspersoner og mandlige forsøgspersoner skal anvende højeffektive præventionsmetoder i hele den kliniske undersøgelsesperiode og inden for 1 år efter den sidste undersøgelsesbehandling; Samtidig skal der gives tilsagn om ikke at donere æg (ægceller, oocytter)/sperm til assisteret reproduktion inden for 1 år efter sidste undersøgelsesbehandling.
13. Deltag frivilligt i kliniske forsøg og underskriv informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner med kendte allergiske reaktioner, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikationer over for F01 eller enhver komponent af lægemidlerne, der kan anvendes i undersøgelsen, herunder fludarabin, cyclophosphamid og tocilizumab, eller som tidligere har oplevet alvorlige allergiske reaktioner.
2. Primært lymfom i centralnervesystemet.
3. Forsøgspersoner med gastrointestinal lymfom, som havde en historie med ≥ grad 3 gastrointestinal blødning i de 3 måneder forud for screening, og personer med risiko for at udvikle ≥ grad 3 gastrointestinal blødning som vurderet af investigatorer (CTCAE, version 5.0).
4. Forsøgspersoner med en historie med lymfom i centralnervesystemet, lymfomceller fundet i cerebrospinalvæske og tidligere billeddiagnostiske fund af intrakraniel involvering af lymfom kunne ikke tilmeldes.
5. Udførte allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
6. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation blev udført inden for 3 måneder før eluvial kemoterapi før behandling.
7. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget CD19-målrettet CAR-NK-terapi; Den bedste effekt af tidligere målrettet CD19 CAR-T-terapi < PR.
8. Større operation eller levende vaccination inden for 28 dage før screening.

9. Modtog følgende antitumorbehandling inden for den specificerede tidsramme før eluviaal kemoterapi før behandling:

   1. Modtog målrettet behandling med små molekyler inden for 3 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst);
   2. Modtagelse af lægemiddelbehandling med store molekyler inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst (4 uger for anti-CD20-antistof);
   3. Modtog cytotoksisk behandling eller moderne kinesisk medicin med anti-tumor virkninger inden for 3 uger (liposomal adriamycin udvaskningsperiode var 4 uger);
   4. Har modtaget eksperimentel behandling inden for 4 uger (undtagen eksplicit placebokontrol);
   5. Fik lokal palliativ strålebehandling inden for 2 uger.
10. På tidspunktet for screeningen er eventuelle problemer forbundet med tidligere anti-lymfombehandling ikke vendt tilbage til ≤ grad 1 eller baseline (CTCAE version 5.0) (bortset fra hårtab, blodrutine og blodbiokemiske relaterede bivirkninger; Blodrutine og biokemiske blodprøveværdier henvises til inklusionskriterierne artikel 9 og 10).
11. Tidligere CNS-sygdom, såsom anfald, cerebrovaskulære ulykker (iskæmi/blødning), demens, cerebellar sygdom eller enhver CNS-relateret autoimmun sygdom.
12. På tidspunktet for screeningen var bekræftede systemiske autoimmune sygdomme, der krævede vedligeholdelsesbehandling, eller bekræftede systemiske autoimmune sygdomme i den aktive fase.

13. Ustabil kardiovaskulær funktion:

    1. Myokardieinfarkt forekom inden for 6 måneder før screening;
    2. Ustabil angina forekom inden for 3 måneder før screening;
    3. Ukontrollerede, klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes arytmi);
    4. Mobitz II grad II eller III grad atrioventrikulær blokering;
    5. New York Heart Function Society klassifikation ≥3 kongestiv hjertesvigt;
    6. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) eller ledsaget af hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
14. Aktiv hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) infektion på screeningstidspunktet. Indlæggelse af HBsAg-positive og/eller HBcAb-positive, men HBV-DNA-negative og/eller HCVAb-positive, men HCV-RNA-negative forsøgspersoner (hvis studiecenterrapporten indeholder et referenceværdiområde, den øvre grænse for normalt HBV-DNA og HCV-RNA testning er baseret på testværdierne på hvert studiecenter). Højere end den øvre grænse for detektionsværdien er defineret som "positiv"; Hvis forskningscenterrapporten kun viser "negativ/positiv", er "positiv" underlagt testrapportens resultat).
15. Kendt serum HIV-positiv eller aktiv HIV-infektion historie, og syfilis screening antistof positiv.
16. Der er en aktiv, ukontrolleret infektion, som kræver intravenøs behandling med antibiotika, antivirale eller antifungale midler inden for 14 dage før eluviaal kemoterapi før behandling; Disse lægemidler kan dog bruges til forebyggende behandling (herunder intravenøs medicin).
17. Ondartede tumorer, der kræver behandling eller har tegn på tilbagefald inden for 2 år før screening (undtagen ikke-melanom hudkræft, der er blevet kirurgisk fjernet, helbredt cervixcarcinom in situ, lokaliseret prostatacancer, lavstadie blærecancer og ductal carcinoma in situ af brystet). Imidlertid blev forsøgspersoner med tumorer, der havde modtaget >2 års tidligere radikal terapi og ikke havde tegn på tilbagefald, indlagt.
18. Brug af lægemiddelkombinationer/kombinationsterapier, som udtrykkeligt er forbudt i henhold til protokollen under screening.
19. Efterforskeren mener, at der er en livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesoverholdelse.