F01 w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka nieziarniczego

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat, płeć nieograniczona.
2. Wynik ECOG 0-2 punkty.

3. Histopatologicznie potwierdzono chłoniaka z dużych komórek B lub chłoniaka grudkowego stopnia 3b. Do chłoniaków z dużych komórek B zalicza się następujące typy według definicji WHO 2016:

   • chłoniak rozlany z dużego B (DLBCL), typ nieswoisty (NOS);
   • Chłoniak z dużych komórek B bogaty w limfocyty T/komórki histiocytarne;
   • EBV dodatni DLBCL, typ nieswoisty (NOS);
   • Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy);
   • Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości, typu nieswoistego (NOS) i chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacją MYC i BCL2 lub BCL6;
   • Chłoniak grudkowy lub inny chłoniak obojętny z transformacją DLBCL.

4. Musi być wcześniej leczony co najmniej 2-liniowym układowym chłoniakiem anty-komórkowym B. Uczestnicy muszą przejść co najmniej jeden cykl chemioterapii opartej na antracyklinach (z wyjątkiem przypadków, gdy jest to absolutnie przeciwwskazane ze względu na dysfunkcję serca) i co najmniej jeden kurs immunoterapii anty-CD20 (z wyjątkiem osób CD20-ujemnych lub przeciwwskazanych ze względu na ciężką toksyczność).

   • Indukcja + konsolidacja + przeszczep + leczenie podtrzymujące to system leczenia jednoliniowy;
   • Monoterapia anty-CD20 nie liczy się jako 1-liniowa terapia systemowa;
   • Radioterapia miejscowa nie liczy się jako 1-liniowa terapia systemowa.
5. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię celowaną CD19 (w tym przeciwciała monoklonalne, podwójne przeciwciała, CAR-T, terapię eksperymentalną itp.) powinni przedstawić raporty histopatologiczne na etapie badań przesiewowych, aby potwierdzić, że ekspresja CD19 jest nadal obecna w tkankach chłoniaka po ostatniej terapii celowanej CD19 .

6. Dane obrazowe wskazują na nawracającą lub oporną na leczenie chorobę.

   • Definicja nawrotu: odpowiedź częściowa (PR) lub większa osiągnięta po ostatnim leczeniu, z progresją choroby po leczeniu (z wyjątkiem pacjentów spełniających definicję oporności);
   • Oporność na leczenie definiuje się jako nieosiągnięcie częściowej odpowiedzi (PR) lub większej na ostatnie leczenie lub nawrót w ciągu 6 miesięcy po ostatnim schemacie leczenia lub nawrót w ciągu 12 miesięcy po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT). (Jeśli po ASCT przeprowadza się terapię ratunkową, odpowiedź u pacjentów musi być <PR na terapię końcową.).

7. Według kryteriów oceny skuteczności leczenia chłoniaka Lugano 2014 (Cheson 2014) wyróżnia się co najmniej jedną zmianę mierzalną (zmianę mierzalną definiuje się jako zmianę w węzłach chłonnych o średnicy większej niż 1,5 cm i zmianę pozawęzłową o średnicy większej niż 1,0cm).

   - Zmiany, które wcześniej poddano radioterapii, uważa się za mierzalne jedynie w przypadku wyraźnych dowodów na progresję choroby po zakończeniu radioterapii.

8. Oczekiwany czas przeżycia przekracza 3 miesiące.

9. Badanie krwi w ciągu 7 dni od chemioterapii poprzedzającej leczenie powinno spełniać następujące wymagania:

   • Wartość bezwzględna neutrofilów (ANC) ≥ 1,0×109/l;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 80g/L;
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 50×109/l.

10. Prawidłowa czynność wątroby, nerek, płuc i serca, definiowana jako:

    1. ALT i AST w surowicy ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy;
    2. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi być ≤ 3,0-krotności górnej granicy normy;
    3. Klirens kreatyniny (oszacowany wzorem Cockcrofta Gaulta) (Załącznik 2) ≥60ml/min;
    4. W warunkach wentylacji wewnętrznej nasycenie krwi tlenem w stanie beztlenowym wynosi ≥ 92%; Nie stwierdzono klinicznie istotnego wysięku w opłucnej;
    5. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%; Echokardiografia nie potwierdziła klinicznie istotnego wysięku w osierdziu. W EKG nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości.
11. Pacjenci otrzymujący terapię wspomagającą hematopoetyczny czynnik wzrostu, w tym erytropoetynę (EPO), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący kolonię granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i agonista płytek krwi (TPO), musi być 2 -tygodniowa przerwa pomiędzy ostatnim leczeniem wspomagającym czynnik wzrostu a oceną okresu przesiewowego; Przesiewowe badanie płytek krwi powinno nastąpić co najmniej 1 tydzień od ostatniej transfuzji płytek krwi, a przesiewowe badanie stężenia hemoglobiny powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie od ostatniej transfuzji czerwonych krwinek.
12. W okresie badań przesiewowych wyniki testu ciążowego w surowicy u płodnych kobiet muszą być ujemne (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które przeszły menopauzę od co najmniej 2 lat, uważa się za niepłodne). Płodne kobiety i mężczyźni muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres badania klinicznego oraz w ciągu 1 roku po ostatnim leczeniu objętym badaniem; Jednocześnie należy zobowiązać się do nieoddawania komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów)/nasienia do celów wspomaganego rozrodu w ciągu 1 roku od ostatniego poddanego badaniu leczenia.
13. Dobrowolnie weź udział w badaniach klinicznych i podpisz świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze znanymi reakcjami alergicznymi, nadwrażliwością, nietolerancją lub przeciwwskazaniami do F01 lub dowolnego składnika leków, które mogą zostać użyte w badaniu, w tym fludarabiny, cyklofosfamidu i tocilizumabu, lub którzy wcześniej doświadczyli ciężkich reakcji alergicznych.
2. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego.
3. Pacjenci z chłoniakiem przewodu pokarmowego, u których w wywiadzie występowało krwawienie z przewodu pokarmowego ≥ 3. stopnia w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym oraz osoby z ryzykiem wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego ≥ 3. stopnia, według oceny badaczy (CTCAE, wersja 5.0).
4. Do badania nie mogli zostać włączeni pacjenci z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie, komórkami chłoniaka wykrytymi w płynie mózgowo-rdzeniowym i wcześniejszymi wynikami badań obrazowych wskazującymi na wewnątrzczaszkowe zajęcie chłoniaka.
5. Przeprowadzono allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.
6. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych przeprowadzono w ciągu 3 miesięcy przed chemioterapią dojelitową poprzedzającą leczenie.
7. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię CAR-NK ukierunkowaną na CD19; Najlepsza skuteczność dotychczasowej terapii celowanej CD19 CAR-T < PR.
8. Poważna operacja lub żywe szczepienie w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym.

9. Otrzymał następującą terapię przeciwnowotworową w określonym przedziale czasowym przed chemioterapią dopochwową poprzedzającą leczenie:

   1. Otrzymał terapię celowaną drobnocząsteczkową w ciągu 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy);
   2. Otrzymanie terapii lekami wielkocząsteczkowymi w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy (4 tygodnie w przypadku przeciwciał anty-CD20);
   3. Otrzymał terapię cytotoksyczną lub nowoczesną medycyną chińską o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 3 tygodni (okres wymywania adriamycyny liposomalnej wynosił 4 tygodnie);
   4. otrzymali terapię eksperymentalną w ciągu 4 tygodni (z wyjątkiem wyraźnej kontroli placebo);
   5. W ciągu 2 tygodni otrzymał miejscową radioterapię paliatywną.
10. W momencie badania przesiewowego żadne objawy niepożądane związane z wcześniejszą terapią przeciwchłoniakową nie powróciły do ​​stopnia ≤ 1 lub wartości wyjściowych (CTCAE wersja 5.0) (z wyjątkiem wypadania włosów, rutynowych badań krwi i działań niepożądanych związanych z biochemią krwi; rutynowe badania krwi i wyniki badań biochemicznych krwi patrz kryteria włączenia art. 9 i 10).
11. Przebyta choroba OUN, taka jak drgawki, udary naczyniowo-mózgowe (niedokrwienie/krwawienie), otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna związana z OUN.
12. W momencie badania przesiewowego potwierdzone układowe choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia podtrzymującego lub potwierdzone układowe choroby autoimmunologiczne znajdowały się w fazie aktywnej.

13. Niestabilna czynność układu krążenia:

    1. Zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    2. Niestabilna dławica piersiowa wystąpiła w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    3. Niekontrolowane, klinicznie istotne zaburzenia rytmu (np. uporczywy częstoskurcz komorowy, migotanie komór, arytmia typu torsades de pointes);
    4. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia Mobitza II stopnia;
    5. klasyfikacja New York Heart Function Society ≥3 zastoinowa niewydolność serca;
    6. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) lub któremu towarzyszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa;
14. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w momencie badania przesiewowego. Przyjęcie pacjentów HBsAg dodatnich i/lub HBcAb dodatnich, ale HBV-DNA ujemnych i/lub HCVAb dodatnich, ale ujemnych HCV RNA (jeżeli raport ośrodka badawczego zawiera zakres wartości referencyjnych, górną granicę prawidłowego HBV-DNA i HCV-RNA badanie opiera się na wartościach testów w każdym ośrodku badawczym). Wartość wyższą niż górna granica wartości wykrywalności określa się jako „dodatnią”; Jeśli raport ośrodka badawczego wskazuje tylko „negatywny/pozytywny”, wynik raportu z testu podlega „pozytywnemu”.
15. Znany wynik testu na obecność wirusa HIV w surowicy lub aktywne zakażenie wirusem HIV oraz dodatni wynik testu na obecność przeciwciał w kierunku kiły.
16. Występuje aktywna, niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnego leczenia antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi w ciągu 14 dni przed chemioterapią poprzedzającą leczenie dojelitowe; Leki te można jednak stosować w celach profilaktycznych (w tym także dożylnych).
17. Nowotwory złośliwe wymagające leczenia lub wykazujące objawy wznowy w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, który został usunięty chirurgicznie, wyleczonego raka szyjki macicy in situ, zlokalizowanego raka prostaty, niskozaawansowanego raka pęcherza moczowego i raka przewodowego in situ piersi). Do badania przyjmowano jednak osoby z nowotworami, które otrzymały wcześniej ponad 2 lata radykalnej terapii i nie występowały objawy wznowy.
18. Stosowanie kombinacji leków/terapii skojarzonych wyraźnie zabronione przez protokół podczas badań przesiewowych.
19. Badacz uważa, że ​​istnieje jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub zgodność z badaniem.