F01 bij de behandeling van recidiverend/refractair non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar, geslacht onbeperkt.
2. ECOG-score 0-2 punten.

3. Groot B-cellymfoom of folliculair lymfoom graad 3b werd bevestigd door histopathologie. Grote B-cellymfomen omvatten de volgende typen zoals gedefinieerd door WHO2016:

   • Diffuus groot B-lymfoom (DLBCL), niet-specifiek type (NOS);
   • Groot B-cellymfoom rijk aan T-cellen/histiocytische cellen;
   • EBV-positieve DLBCL, niet-specifiek type (NOS);
   • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom;
   • Hooggradig B-cellymfoom, niet-specifiek type (NOS) en hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- of BCL6-herschikking;
   • Folliculair lymfoom of ander inert lymfoom getransformeerd DLBCL.

4. Moet eerder zijn behandeld met ten minste 2-lijns systemisch anti-B-cellymfoom. Deelnemers moeten ten minste één kuur chemotherapie op basis van antracycline hebben gekregen (behalve wanneer dit absoluut gecontra-indiceerd is vanwege hartdisfunctie) en ten minste één kuur anti-CD20-immunotherapie (behalve bij CD20-negatieve personen of gecontra-indiceerd vanwege ernstige toxiciteit).

   • Inductie + consolidatie + transplantatie + onderhoudsbehandeling is een behandelingssysteem met één lijn;
   • Anti-CD20-monotherapie geldt niet als 1-lijns systemische therapie;
   • Lokale radiotherapie geldt niet als 1-lijns systemische therapie.
5. Patiënten die eerder gerichte CD19-therapie hebben ontvangen (waaronder monoklonaal antilichaam, dubbel antilichaam, CAR-T, experimentele therapie, enz.) moeten tijdens de screeningsfase histophistologische rapporten overleggen om te bevestigen dat CD19-expressie nog steeds aanwezig is in lymfoomweefsels na de laatste gerichte CD19-therapie .

6. Beeldvormend bewijs wijst op recidiverende of refractaire ziekte.

   • Definitie van terugval: gedeeltelijke respons (PR) of hoger bereikt na de laatste behandeling, met ziekteprogressie na behandeling (behalve voor degenen die voldoen aan de definitie van ongevoelig);
   • Refractair wordt gedefinieerd als het onvermogen om een ​​gedeeltelijke respons (PR) of hoger te bereiken na de laatste behandeling, of een terugval binnen 6 maanden na het laatste behandelingsregime, of een terugval binnen 12 maanden na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT). (Als bergingstherapie wordt uitgevoerd na ASCT, moeten proefpersonen een respons < PR op terminale therapie hebben.)

7. Volgens de evaluatiecriteria voor de werkzaamheid van lymfomen van Lugano uit 2014 (Cheson 2014) is er ten minste één meetbare laesie (een meetbare laesie wordt gedefinieerd als een lymfeklierlaesie met een diameter groter dan 1,5 cm en een extralymfeklierlaesie met een diameter groter dan 1,5 cm). 1,0 cm).

   - Laesies die eerder radiotherapie hebben ondergaan, worden alleen als meetbaar beschouwd als er duidelijk bewijs is van ziekteprogressie na voltooiing van de radiotherapie.

8. De verwachte overleving is groter dan 3 maanden.

9. Bloedroutine binnen 7 dagen na eluviale chemotherapie voorafgaand aan de behandeling moet aan de volgende vereisten voldoen:

   • Absolute waarde van neutrofielen (ANC) ≥ 1,0×109/l;
   • Hemoglobine (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 50×109/l.

10. Adequate lever-, nier-, long- en hartfunctie, gedefinieerd als:

    1. Serum ALT en AST ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal;
    2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal, behalve degenen met het Gilbert-syndroom, bij wie het totale bilirubine ≤ 3,0 keer de bovengrens van normaal moet zijn;
    3. Creatinineklaring (geschat met de Cockcroft Gault-formule) (bijlage 2) ≥60 ml/min;
    4. Onder ventilatieomstandigheden binnenshuis is de zuurstofverzadiging van het bloed in de niet-zuurstoftoestand ≥ 92%; Er was geen klinisch significante pleurale effusie;
    5. Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 50%; Echocardiografie bevestigde dat er geen klinisch significante pericardiale effusie was. Op het ECG werden geen klinisch significante afwijkingen gevonden.
11. Proefpersonen die hematopoëtische groeifactorondersteunende therapie krijgen, waaronder erytropoëtine (EPO), granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) en bloedplaatjesagonist (TPO), er moet een 2 -weekinterval tussen de laatste groeifactorondersteunende behandeling en de evaluatie van de screeningsperiode; Screening van bloedplaatjesbeoordeling moet minstens 1 week verwijderd zijn van de laatste bloedplaatjestransfusie, en screening van hemoglobinebeoordeling moet minstens 2 weken verwijderd zijn van de laatste transfusie van rode bloedcellen.
12. Tijdens de screeningsperiode moeten de serumzwangerschapstestresultaten van vruchtbare vrouwelijke proefpersonen negatief zijn (vrouwen die operatief zijn gesteriliseerd of al minstens 2 jaar in de menopauze zijn, worden als niet-vruchtbaar beschouwd). Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen en mannelijke proefpersonen moeten gedurende de gehele klinische onderzoeksperiode en binnen 1 jaar na de laatste onderzoeksbehandeling zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; Tegelijkertijd moet de toezegging worden gedaan om binnen 1 jaar na de laatste onderzoeksbehandeling geen eieren (eicellen, eicellen)/sperma te doneren voor geassisteerde voortplanting.
13. Neem vrijwillig deel aan klinische onderzoeken en onderteken geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met bekende allergische reacties, overgevoeligheden, intoleranties of contra-indicaties voor F01 of enig bestanddeel van de geneesmiddelen die in het onderzoek kunnen worden gebruikt, waaronder fludarabine, cyclofosfamide en tocilizumab, of die eerder ernstige allergische reacties hebben ervaren.
2. Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel.
3. Patiënten met gastro-intestinaal lymfoom die een voorgeschiedenis hadden van gastro-intestinale bloedingen van ≥ graad 3 in de 3 maanden voorafgaand aan de screening en degenen die het risico lopen om gastro-intestinale bloedingen van ≥ graad 3 te ontwikkelen, zoals beoordeeld door onderzoekers (CTCAE, versie 5.0).
4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van lymfoom van het centrale zenuwstelsel, lymfoomcellen gevonden in hersenvocht en eerdere beeldvormingsbevindingen van intracraniale betrokkenheid van lymfoom konden niet worden geïncludeerd.
5. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie uitgevoerd.
6. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie werd uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan de eluviale chemotherapie voorafgaand aan de behandeling.
7. Proefpersonen die eerder CD19-gerichte CAR-NK-therapie hebben ontvangen; De beste werkzaamheid van eerdere gerichte CD19 CAR-T-therapie < PR.
8. Grote operatie of levende vaccinatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening.

9. Kreeg de volgende antitumortherapie binnen het gespecificeerde tijdsbestek voorafgaand aan de eluviale chemotherapie voorafgaand aan de behandeling:

   1. Een op kleine moleculen gerichte therapie ontvangen binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is);
   2. Het ontvangen van medicamenteuze behandeling met grote moleculen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is (4 weken voor anti-CD20-antilichaam);
   3. Binnen 3 weken cytotoxische therapie of moderne Chinese geneeskunde met antitumorale effecten ontvangen (uitwasperiode van liposomaal adriamycine was 4 weken);
   4. Binnen 4 weken experimentele therapie hebben gekregen (behalve bij expliciete placebocontrole);
   5. Binnen 2 weken lokale palliatieve radiotherapie ontvangen.
10. Op het moment van de screening zijn eventuele bijwerkingen geassocieerd met eerdere antilymfoomtherapie niet teruggekeerd naar ≤ graad 1 of baseline (CTCAE versie 5.0) (behalve haarverlies, bloedroutine en biochemische bloedgerelateerde bijwerkingen; Bloedroutine en biochemische bloedtestwaarden zie de opnamecriteria artikel 9 en 10).
11. Eerdere CZS-ziekte, zoals toevallen, cerebrovasculaire accidenten (ischemie/bloeding), dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte die verband houdt met het CZS.
12. Op het moment van de screening bevonden bevestigde systemische auto-immuunziekten die een onderhoudsbehandeling vereisten of bevestigde systemische auto-immuunziekten zich in de actieve fase.

13. Onstabiele cardiovasculaire functie:

    1. Myocardinfarct vond plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
    2. Instabiele angina pectoris trad op binnen 3 maanden voorafgaand aan screening;
    3. Ongecontroleerde, klinisch significante aritmieën (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes-aritmie);
    4. Mobitz II graad II of III graad atrioventriculair blok;
    5. Classificatie van de New York Heart Function Society ≥3 congestief hartfalen;
    6. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) of gepaard gaand met hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
14. Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV) tijdens de screening. Toelating van HBsAg-positieve en/of HBcAb-positieve maar HBV-DNA-negatieve, en/of HCVAb-positieve maar HCV-RNA-negatieve proefpersonen (als het rapport van het onderzoekscentrum een ​​referentiewaardebereik bevat, is de bovengrens van normaal HBV-DNA en HCV-RNA testen is gebaseerd op de testwaarden in elk studiecentrum). Hoger dan de bovengrens van de detectiewaarde wordt gedefinieerd als "positief"; Als het rapport van het onderzoekscentrum alleen ‘negatief/positief’ aangeeft, is ‘positief’ afhankelijk van het resultaat van het testrapport).
15. Bekende serum HIV-positieve of actieve HIV-infectiegeschiedenis, en syfilis-screening antilichaam positief.
16. Er is sprake van een actieve, ongecontroleerde infectie die een intraveneuze behandeling met antibiotica, antivirale of antischimmelmiddelen vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eluviale chemotherapie voorafgaand aan de behandeling; Deze medicijnen kunnen echter worden gebruikt voor preventieve behandeling (inclusief intraveneuze medicatie).
17. Kwaadaardige tumoren die behandeling vereisen of die binnen twee jaar voorafgaand aan de screening tekenen van recidief vertonen (behalve niet-melanome huidkanker die operatief is verwijderd, genezen baarmoederhalscarcinoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker, blaaskanker in een laag stadium en ductaal carcinoom in situ van de borst). Proefpersonen met tumoren die >2 jaar eerder radicale therapie hadden gekregen en geen aanwijzingen hadden voor een recidief, werden echter wel toegelaten.
18. Gebruik van medicijncombinaties/combinatietherapieën die uitdrukkelijk verboden zijn door het protocol tijdens screening.
19. De onderzoeker is van mening dat er sprake is van een levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die de veiligheid van de proefpersoon of de naleving van het onderzoek kan beïnvloeden.