F01 в лечении рецидивирующей/рефрактерной неходжкинской лимфомы

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет, пол не ограничен.
2. ECOG оценивается в 0-2 балла.

3. Крупноклеточная В-клеточная лимфома или фолликулярная лимфома 3b степени была подтверждена гистопатологией. К крупным В-клеточным лимфомам относятся следующие типы по определению ВОЗ2016:

   • Диффузная крупная В-лимфома (ДБКЛ), неспецифический тип (БДУ);
   • Крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитарными клетками;
   • EBV-положительный DLBCL, неспецифический тип (NOS);
   • Первичная крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения (тимуса);
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, неспецифический тип (NOS) и В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с MYC и реаранжировкой BCL2 или BCL6;
   • Фолликулярная лимфома или другая инертная лимфома, трансформирующая DLBCL.

4. Должен быть ранее пролечен как минимум 2-линейной системной анти-В-клеточной лимфомой. Участники должны были пройти как минимум один курс химиотерапии на основе антрациклинов (за исключением случаев, когда они абсолютно противопоказаны из-за сердечной дисфункции) и как минимум один курс иммунотерапии против CD20 (за исключением CD20-отрицательных субъектов или противопоказаний из-за тяжелой токсичности).

   • Индукция + консолидация + трансплантация + поддерживающее лечение – однолинейная система лечения;
   • Монотерапия анти-CD20 не считается системной терапией 1-й линии;
   • Местная лучевая терапия не считается системной терапией 1 линии.
5. Пациенты, которые ранее получали таргетную терапию CD19 (включая моноклональные антитела, двойные антитела, CAR-T, экспериментальную терапию и т. д.), должны предоставить гистофистологические отчеты на этапе скрининга, чтобы подтвердить, что экспрессия CD19 все еще присутствует в тканях лимфомы после последней таргетной терапии CD19. .

6. Данные визуализации указывают на рецидивирующее или рефрактерное заболевание.

   • Определение рецидива: частичный ответ (ЧР) или выше, достигнутый после последнего лечения, с прогрессированием заболевания после лечения (за исключением тех, кто соответствует определению рефрактерного);
   • Рефрактерность определяется как неспособность достичь частичного ответа (ЧР) или выше от последнего лечения, или рецидив в течение 6 месяцев после последнего режима лечения, или рецидив в течение 12 месяцев после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). (Если после ТГСК проводится терапия спасения, у субъектов должен быть ответ <PR на терминальную терапию).

7. Согласно критериям оценки эффективности лимфомы Lugano 2014 (Cheson 2014), имеется по крайней мере одно измеримое поражение (измеримое поражение определяется как поражение лимфатического узла диаметром более 1,5 см и поражение внелимфатического узла диаметром более 1,0 см).

   - Поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии, считаются измеримыми только в том случае, если есть явные признаки прогрессирования заболевания после завершения лучевой терапии.

8. Ожидаемая выживаемость превышает 3 месяца.

9. Рутинный анализ крови в течение 7 дней после элювиальной химиотерапии перед лечением должен соответствовать следующим требованиям:

   • Абсолютное значение нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0×109/л;
   • Гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л;
   • Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 50×109/л.

10. Адекватная функция печени, почек, легких и сердца, определяемая как:

    1. Сывороточные АЛТ и АСТ в 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы;
    2. Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен в 3,0 раза превышать верхнюю границу нормы;
    3. Клиренс креатинина (оценивается по формуле Кокрофта-Голта) (Приложение 2) ≥60 мл/мин;
    4. В условиях вентиляции помещений насыщение крови кислородом в бескислородном состоянии составляет ≥ 92%; Клинически значимого плеврального выпота не наблюдалось;
    5. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%; Эхокардиография не подтвердила клинически значимого выпота в перикарде. На ЭКГ клинически значимых отклонений не обнаружено.
11. Субъекты, получающие поддерживающую терапию гематопоэтическими факторами роста, включая эритропоэтин (ЭПО), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и агонист тромбоцитов (ТПО), должно быть 2 -недельный интервал между последним поддерживающим лечением факторами роста и оценкой периода скрининга; Скрининговая оценка тромбоцитов должна проводиться не менее чем через 1 неделю после последней переливания тромбоцитов, а скрининговая оценка гемоглобина должна проводиться не менее чем через 2 недели после последней переливания эритроцитов.
12. В период скрининга результаты сывороточного теста на беременность у фертильных женщин должны быть отрицательными (женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в менопаузе в течение не менее 2 лет, считаются нефертильными). Фертильные женщины и мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего периода клинического исследования и в течение 1 года после последнего исследуемого лечения; В то же время следует принять обязательство не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты)/сперму для вспомогательных репродуктивных технологий в течение 1 года после последнего исследуемого лечения.
13. Добровольно участвовать в клинических исследованиях и подписывать информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Субъекты с известными аллергическими реакциями, гиперчувствительностью, непереносимостью или противопоказаниями к F01 или любому компоненту препаратов, которые могут использоваться в исследовании, включая флударабин, циклофосфамид и тоцилизумаб, или которые ранее испытывали тяжелые аллергические реакции.
2. Первичная лимфома центральной нервной системы.
3. Субъекты с желудочно-кишечной лимфомой, у которых в анамнезе было желудочно-кишечное кровотечение ≥ 3 степени за 3 месяца до скрининга, а также лица с риском развития желудочно-кишечного кровотечения ≥ 3 степени по оценке исследователей (CTCAE, версия 5.0).
4. Субъекты, у которых в анамнезе была лимфома центральной нервной системы, клетки лимфомы, обнаруженные в спинномозговой жидкости, и предыдущие результаты визуализации внутричерепного поражения лимфомы не могли быть включены в исследование.
5. Выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
6. Аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток проводили в течение 3 месяцев перед элювиальной химиотерапией перед лечением.
7. Субъекты, которые ранее получали терапию CAR-NK, нацеленную на CD19; Наилучшая эффективность предыдущей таргетной терапии CD19 CAR-T <PR.
8. Крупная операция или живая вакцинация в течение 28 дней до скрининга.

9. Получил следующую противоопухолевую терапию в указанные сроки перед элювиальной предварительной химиотерапией:

   1. Получали низкомолекулярную таргетную терапию в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше);
   2. Получение терапии крупномолекулярными лекарственными средствами в течение 4 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше (4 недели для антител против CD20);
   3. Получали цитотоксическую терапию или современные китайские препараты с противоопухолевым действием в течение 3 недель (период вымывания липосомального адриамицина составил 4 недели);
   4. Получали экспериментальную терапию в течение 4 недель (за исключением явного плацебо-контроля);
   5. Получал местную паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель.
10. На момент скрининга любые НЯ, связанные с предыдущей противолимфомной терапией, не вернулись к степени ≤ 1 или исходному уровню (CTCAE версия 5.0) (за исключением выпадения волос, рутинного анализа крови и НЯ, связанных с биохимическими показателями крови; показатели рутинного анализа крови и биохимических анализов крови). см. критерии включения в статьях 9 и 10).
11. Предыдущее заболевание ЦНС, такое как судороги, нарушения мозгового кровообращения (ишемия/кровотечение), деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание, связанное с ЦНС.
12. На момент скрининга подтвержденные системные аутоиммунные заболевания, требующие поддерживающего лечения, или подтвержденные системные аутоиммунные заболевания находились в активной фазе.

13. Нестабильная сердечно-сосудистая функция:

    1. Инфаркт миокарда произошел в течение 6 месяцев до скрининга;
    2. Нестабильная стенокардия возникла в течение 3 месяцев до скрининга;
    3. Неконтролируемые клинически значимые аритмии (например, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, аритмия типа «пируэт»);
    4. Атриовентрикулярная блокада II или III степени по Мобитцу;
    5. Классификация Нью-Йоркского общества сердечной функции: застойная сердечная недостаточность ≥3;
    6. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) или сопровождающаяся гипертоническим кризом или гипертонической энцефалопатией;
14. Активная инфекция вируса гепатита B (HBV), вируса гепатита C (HCV) во время скрининга. Госпитализация HBsAg-положительных и/или HBcAb-положительных, но HBV-DNA-отрицательных, и/или HCVAb-положительных, но HCV-отрицательных субъектов (если отчет исследовательского центра включает референтный диапазон значений, верхний предел нормальных HBV-ДНК и HCV-РНК) тестирование основано на результатах тестов в каждом учебном центре). Значение обнаружения выше верхнего предела определяется как «положительное»; Если в отчете исследовательского центра указано только «отрицательный/положительный», «положительный» зависит от результата отчета об испытаниях).
15. Известная ВИЧ-положительная или активная ВИЧ-инфекция в сыворотке крови и положительный результат скрининга на сифилис.
16. Имеется активная неконтролируемая инфекция, которая требует внутривенного лечения антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми средствами в течение 14 дней до элювиальной химиотерапии перед лечением; Однако эти препараты можно использовать для профилактического лечения (в том числе внутривенно).
17. Злокачественные опухоли, требующие лечения или имеющие признаки рецидива в течение 2 лет до скрининга (за исключением немеланомного рака кожи, удаленного хирургическим путем, излеченной карциномы шейки матки in situ, локализованного рака предстательной железы, рака мочевого пузыря низкой стадии и протоковой карциномы in situ). груди). Однако в исследование были госпитализированы субъекты с опухолями, которые ранее получали радикальную терапию более 2 лет и не имели признаков рецидива.
18. Использование комбинаций лекарственных средств/комбинированной терапии, прямо запрещенных протоколом, во время скрининга.
19. Исследователь полагает, что существует какое-либо опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые могут повлиять на безопасность субъекта или соблюдение требований исследования.