F01 uusiutuneen/refraktorisen non-hodgkinin lymfooman hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta, sukupuoli rajoittamaton.
2. ECOG-pisteet 0-2 pistettä.

3. Suuri B-solulymfooma tai follikulaarinen lymfooma aste 3b vahvistettiin histopatologisesti. Suuria B-solulymfoomia ovat seuraavat tyypit WHO2016:n mukaan:

   • Diffuusi suuri B-lymfooma (DLBCL), epäspesifinen tyyppi (NOS);
   • Suuri B-solulymfooma, jossa on runsaasti T-soluja/histiosyyttisoluja;
   • EBV-positiivinen DLBCL, epäspesifinen tyyppi (NOS);
   • Primaarinen välikarsina (kateenkorva) suuri B-solulymfooma;
   • Korkea-asteen B-solulymfooma, epäspesifinen tyyppi (NOS) ja korkea-asteinen B-solulymfooma, jossa on MYC ja BCL2 tai BCL6 uudelleenjärjestely;
   • Follikulaarinen lymfooma tai muu inertti lymfooma transformoi DLBCL:ää.

4. Hänen on täytynyt olla aiemmin hoidettu vähintään 2-linjaisella systeemisellä anti-B-solulymfoomalla. Osallistujien on täytynyt saada vähintään yksi antrasykliinipohjainen kemoterapia (paitsi jos se on ehdottoman vasta-aiheinen sydämen toimintahäiriön vuoksi) ja vähintään yksi anti-CD20-immunoterapia (paitsi CD20-negatiivisilla henkilöillä tai vasta-aiheinen vakavan toksisuuden vuoksi).

   • Induktio + konsolidointi + elinsiirto + ylläpitohoito on yksilinjainen hoitojärjestelmä;
   • Anti-CD20-monoterapiaa ei lasketa 1-linjaiseksi systeemiseksi hoidoksi;
   • Paikallista sädehoitoa ei lasketa 1-linjaiseksi systeemiseksi hoidoksi.
5. Potilaiden, jotka ovat aiemmin saaneet kohdennettua CD19-hoitoa (mukaan lukien monoklonaalinen vasta-aine, kaksoisvasta-aine, CAR-T, kokeellinen hoito jne.), tulee toimittaa histopistologiset raportit seulontavaiheen aikana varmistaakseen, että CD19:n ilmentyminen on edelleen läsnä lymfoomakudoksissa viimeisen kohdistetun CD19-hoidon jälkeen. .

6. Kuvaustodisteet viittaavat toistuvaan tai refraktoriseen sairauteen.

   • Relapsin määritelmä: osittainen vaste (PR) tai enemmän saavutettu viimeisen hoidon jälkeen, sairauden eteneminen hoidon jälkeen (paitsi ne, jotka täyttävät refraktaarisen määritelmän);
   • Refraktaarinen määritellään epäonnistumiseksi saavuttaa osittaista vastetta (PR) tai enemmän viimeisestä hoidosta, tai uusiutuminen 6 kuukauden sisällä viimeisestä hoito-ohjelmasta tai uusiutuminen 12 kuukauden sisällä autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen. (Jos pelastushoitoa suoritetaan ASCT:n jälkeen, koehenkilöillä on oltava vaste < PR terminaaliseen hoitoon.).

7. Lugano 2014 lymfooman tehokkuuden arviointikriteerien (Cheson 2014) mukaan on olemassa vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (mitattava leesio määritellään imusolmukeleesioksi, jonka halkaisija on yli 1,5 cm, ja imusolmukkeen ulkopuoliseksi vaurioksi, jonka halkaisija on suurempi kuin 1,0 cm).

   - Aiemmin sädehoitoa saaneet leesiot katsotaan mitattavissa oleviksi vain, jos on selvää näyttöä taudin etenemisestä sädehoidon päätyttyä.

8. Odotettu eloonjäämisaika on yli 3 kuukautta.

9. Verirutiinin tulee täyttää seuraavat vaatimukset 7 päivän sisällä kemoterapiasta ennen hoitoa:

   • Neutrofiilien absoluuttinen arvo (ANC) ≥ 1,0 × 109/L;
   • Hemoglobiini (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 50×109/l.

10. Riittävä maksan, munuaisten, keuhkojen ja sydämen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

    1. Seerumin ALT ja AST ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja;
    2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja, lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 kertaa normaalin yläraja;
    3. Kreatiniinipuhdistuma (arvioitu Cockcroft Gaultin kaavalla) (Liite 2) ≥60 ml/min;
    4. Sisäilmanvaihtoolosuhteissa veren happisaturaatio ei-happitilassa on ≥ 92 %; Kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota ei ollut;
    5. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 %; Ekokardiografia ei vahvistanut kliinisesti merkittävää perikardiaalista effuusiota. EKG:ssä ei havaittu kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia.
11. Potilaat, jotka saavat hematopoieettista kasvutekijää tukevaa hoitoa, mukaan lukien erytropoietiini (EPO), granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF), granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) ja verihiutaleiden agonisti (TPO), on oltava 2 -viikon tauko viimeisen kasvutekijätukihoidon ja seulontajakson arvioinnin välillä; Verihiutaleiden seulontaarvioinnin tulee olla vähintään 1 viikon päässä viimeisestä verihiutaleiden siirrosta ja hemoglobiiniseulontatutkimuksen tulee olla vähintään 2 viikon päässä viimeisestä punasolusiirrosta.
12. Seulontajakson aikana hedelmällisten naishenkilöiden seerumin raskaustestitulosten tulee olla negatiivisia (naiset, jotka on steriloitu kirurgisesti tai jotka ovat olleet vaihdevuosissa vähintään 2 vuotta, eivät ole hedelmällisiä). Hedelmällisten naisten ja miespuolisten koehenkilöiden on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko kliinisen tutkimuksen ajan ja vuoden kuluessa viimeisestä tutkimushoidosta; Samalla tulee sitoutua olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja)/siittiöitä avusteiseen lisääntymiseen vuoden kuluessa viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
13. Osallistu kliinisiin tutkimuksiin vapaaehtoisesti ja allekirjoita tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on tunnettuja allergisia reaktioita, yliherkkyyttä, intoleransseja tai vasta-aiheita F01:lle tai mille tahansa tutkimuksessa käytettävien lääkkeiden komponentille, mukaan lukien fludarabiini, syklofosfamidi ja tosilitsumabi, tai jotka ovat aiemmin kokeneet vakavia allergisia reaktioita.
2. Primaarinen keskushermoston lymfooma.
3. Koehenkilöt, joilla on maha-suolikanavan lymfooma ja joilla on ollut ≥ asteen 3 maha-suolikanavan verenvuotoa seulontaa edeltäneiden 3 kuukauden aikana ja joilla oli riski saada ≥ asteen 3 maha-suolikanavan verenvuoto tutkijoiden arvioiden mukaan (CTCAE, versio 5.0).
4. Koehenkilöitä, joilla on ollut keskushermoston lymfooma, aivo-selkäydinnesteestä löydettyjä lymfoomasoluja ja aiempia kuvantamislöydöksiä lymfooman kallonsisäisestä osallisuudesta, ei voitu ottaa mukaan.
5. Suoritettu allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
6. Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto suoritettiin 3 kuukauden sisällä ennen eluviaalista esikäsittelyä kemoterapiaa.
7. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet CD19-kohdennettua CAR-NK-hoitoa; Aiemman kohdistetun CD19 CAR-T -hoidon paras teho < PR.
8. Suuri leikkaus tai elävä rokote 28 päivän sisällä ennen seulontaa.

9. Sai seuraavan kasvaimia estävän hoidon määritetyn ajan sisällä ennen eluviaalista hoitoa edeltävää kemoterapiaa:

   1. Saatiin pienimolekyylistä kohdennettua hoitoa 3 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi);
   2. Suurimolekyylinen lääkehoito 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi (4 viikkoa anti-CD20-vasta-aineelle);
   3. Sai sytotoksista hoitoa tai modernia kiinalaista lääkettä, jolla on kasvaimia estäviä vaikutuksia 3 viikon sisällä (liposomaalisen adriamysiinin poistumisaika oli 4 viikkoa);
   4. ovat saaneet kokeellista hoitoa 4 viikon sisällä (lukuun ottamatta nimenomaista lumelääkekontrollia);
   5. Sai paikallista palliatiivista sädehoitoa 2 viikon sisällä.
10. Seulontahetkellä aiempaan lymfoomahoitoon liittyvät oireet eivät ole palanneet ≤ asteelle 1 tai lähtötasolle (CTCAE-versio 5.0) (paitsi hiustenlähtö, verirutiini ja veren biokemiallisiin haittavaikutuksiin liittyvät haittavaikutukset; Verirutiini ja veren biokemialliset testiarvot viitataan sisällyttämisperusteisiin 9 ja 10 artikla).
11. Aiempi keskushermostosairaus, kuten kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt (iskemia/verenvuoto), dementia, pikkuaivojen sairaus tai mikä tahansa keskushermostoon liittyvä autoimmuunisairaus.
12. Seulonnan aikaan vahvistetut ylläpitohoitoa vaativat systeemiset autoimmuunisairaudet tai vahvistetut systeemiset autoimmuunisairaudet olivat aktiivisessa vaiheessa.

13. Epävakaa sydän- ja verisuonitoiminta:

    1. Sydäninfarkti tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
    2. Epästabiili angina pectoris esiintyi 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
    3. Hallitsemattomat, kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (esim. jatkuva kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes -rytmihäiriö);
    4. Mobitz II asteen II tai III asteen atrioventrikulaarinen katkos;
    5. New York Heart Function Society -luokitus ≥3 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
    6. huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg) tai johon liittyy hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia;
14. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV), hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seulonta-aikana. HBsAg-positiivisten ja/tai HBcAb-positiivisten mutta HBV-DNA-negatiivisten ja/tai HCVAb-positiivisten mutta HCV-RNA-negatiivisten koehenkilöiden hyväksyminen (jos tutkimuskeskuksen raportissa on viitearvoalue, normaalin HBV-DNA:n ja HCV-RNA:n yläraja testaus perustuu kunkin tutkimuskeskuksen testiarvoihin). Havaintoarvon ylärajaa korkeampi määritellään "positiiviseksi"; Jos tutkimuskeskuksen raportissa näkyy vain "negatiivinen/positiivinen", "positiivinen" koskee testiraportin tulosta).
15. Tunnettu seerumin HIV-positiivinen tai aktiivinen HIV-infektiohistoria ja kuppaseulontavasta-ainepositiivinen.
16. On olemassa aktiivinen, hallitsematon infektio, joka vaatii suonensisäistä hoitoa antibiooteilla, antiviraalisilla tai sienilääkkeillä 14 päivän sisällä ennen kemoterapiaa. Näitä lääkkeitä voidaan kuitenkin käyttää ehkäisevään hoitoon (mukaan lukien suonensisäinen lääkitys).
17. Pahanlaatuiset kasvaimet, jotka vaativat hoitoa tai joilla on todisteita uusiutumisesta 2 vuoden sisällä ennen seulontaa (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, joka on poistettu kirurgisesti, parantunut kohdunkaulan karsinooma in situ, paikallinen eturauhassyöpä, matalavaiheinen virtsarakon syöpä ja duktaalisyöpä in situ rinnasta). Kuitenkin tutkittavat, joilla oli kasvaimia, jotka olivat saaneet yli 2 vuotta aiempaa radikaalihoitoa ja joilla ei ollut todisteita uusiutumisesta, otettiin mukaan.
18. Protokollassa nimenomaisesti kiellettyjen lääkeyhdistelmien/yhdistelmähoitojen käyttö seulonnan aikana.
19. Tutkija uskoo, että on olemassa jokin hengenvaarallinen sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka voi vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai tutkimusten noudattamiseen.