F01 nel trattamento del linfoma non Hodgkin recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni, sesso illimitato.
2. Punteggio ECOG 0-2 punti.

3. Il linfoma a grandi cellule B o linfoma follicolare di grado 3b è stato confermato dall'esame istopatologico. I linfomi a grandi cellule B includono i seguenti tipi come definiti dall'OMS2016:

   • Linfoma B diffuso di grandi dimensioni (DLBCL), tipo non specifico (NAS);
   • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/cellule istiocitiche;
   • DLBCL positivo per EBV, tipo non specifico (NOS);
   • Linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (timo);
   • Linfoma a cellule B di alto grado, tipo non specifico (NAS) e linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento MYC e BCL2 o BCL6;
   • Il linfoma follicolare o altro linfoma inerte ha trasformato il DLBCL.

4. Deve essere stato precedentemente trattato con linfoma sistemico anti-cellule B di almeno 2 linee. I partecipanti devono aver ricevuto almeno un ciclo di chemioterapia a base di antracicline (tranne quando assolutamente controindicato a causa di disfunzione cardiaca) e almeno un ciclo di immunoterapia anti-CD20 (tranne nei soggetti CD20 negativi o controindicati a causa di grave tossicità).

   • Induzione + consolidamento + trapianto + trattamento di mantenimento è un sistema di trattamento a linea unica;
   • La monoterapia anti-CD20 non conta come terapia sistemica di prima linea;
   • La radioterapia locale non conta come terapia sistemica di prima linea.
5. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia mirata contro il CD19 (inclusi anticorpi monoclonali, doppi anticorpi, CAR-T, terapia sperimentale, ecc.) devono fornire referti istofitologici durante la fase di screening per confermare che l'espressione del CD19 è ancora presente nei tessuti del linfoma dopo l'ultima terapia mirata contro il CD19 .

6. L'evidenza delle immagini indica una malattia ricorrente o refrattaria.

   • Definizione di recidiva: risposta parziale (PR) o superiore ottenuta dopo l'ultimo trattamento, con progressione della malattia dopo il trattamento (ad eccezione di coloro che soddisfano la definizione di refrattario);
   • Refrattario è definito come il mancato raggiungimento di una risposta parziale (PR) o superiore dall'ultimo trattamento, o una recidiva entro 6 mesi dall'ultimo regime di trattamento, o una recidiva entro 12 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT). (Se la terapia di salvataggio viene eseguita dopo l'ASCT, i soggetti devono avere una risposta < PR alla terapia terminale.).

7. Secondo i criteri di valutazione dell’efficacia del linfoma Lugano 2014 (Cheson 2014), esiste almeno una lesione misurabile (per lesione misurabile si intende una lesione linfonodale con diametro maggiore di 1,5 cm e una lesione extralinfonodale con diametro maggiore di 1,0 cm).

   - Le lesioni che hanno precedentemente ricevuto radioterapia sono considerate misurabili solo se esiste una chiara evidenza di progressione della malattia dopo il completamento della radioterapia.

8. La sopravvivenza prevista è superiore a 3 mesi.

9. La routine del sangue entro 7 giorni dalla chemioterapia pre-trattamento eluviale deve soddisfare i seguenti requisiti:

   • Valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0×109/L;
   • Emoglobina (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Conta piastrinica (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Funzionalità epatica, renale, polmonare e cardiaca adeguata, definita come:

    1. ALT e AST sierici ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma;
    2. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, la cui bilirubina totale deve essere ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma;
    3. Clearance della creatinina (stimata con la formula di Cockcroft Gault) (Appendice 2) ≥ 60 ml/min;
    4. In condizioni di ventilazione interna, la saturazione di ossigeno nel sangue nello stato privo di ossigeno è ≥ 92%; Non c'era versamento pleurico clinicamente significativo;
    5. frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%; L’ecocardiografia non ha confermato alcun versamento pericardico clinicamente significativo. All’ECG non sono state riscontrate anomalie clinicamente significative.
11. Soggetti che ricevono terapia di supporto del fattore di crescita ematopoietico, comprendente eritropoietina (EPO), fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) e agonista piastrinico (TPO). -settimane di intervallo tra l'ultimo trattamento di supporto del fattore di crescita e la valutazione del periodo di screening; La valutazione delle piastrine per lo screening deve essere effettuata ad almeno 1 settimana dall'ultima trasfusione di piastrine e la valutazione dell'emoglobina per lo screening deve essere effettuata ad almeno 2 settimane dall'ultima trasfusione di globuli rossi.
12. Durante il periodo di screening, i risultati dei test di gravidanza sul siero di soggetti di sesso femminile fertili devono essere negativi (sono considerate non fertili le donne che sono state sterilizzate chirurgicamente o che sono in menopausa da almeno 2 anni). I soggetti di sesso femminile e maschile fertili devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante tutto il periodo dello studio clinico ed entro 1 anno dall'ultimo trattamento in studio; Allo stesso tempo, dovrebbe essere assunto l’impegno a non donare ovuli (ovociti, ovociti)/sperma per la riproduzione assistita entro 1 anno dall’ultimo trattamento in studio.
13. Partecipare volontariamente agli studi clinici e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con reazioni allergiche note, ipersensibilità, intolleranze o controindicazioni a F01 o a qualsiasi componente dei farmaci che possono essere utilizzati nello studio, inclusi fludarabina, ciclofosfamide e tocilizumab, o che hanno precedentemente manifestato gravi reazioni allergiche.
2. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.
3. Soggetti con linfoma gastrointestinale che avevano una storia di sanguinamento gastrointestinale ≥ grado 3 nei 3 mesi precedenti lo screening e quelli a rischio di sviluppare sanguinamento gastrointestinale ≥ grado 3 valutato dagli sperimentatori (CTCAE, versione 5.0).
4. Non è stato possibile arruolare soggetti con una storia di linfoma del sistema nervoso centrale, cellule di linfoma trovate nel liquido cerebrospinale e precedenti risultati di imaging di coinvolgimento intracranico del linfoma.
5. Eseguito trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
6. Il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è stato eseguito entro 3 mesi prima della chemioterapia pre-trattamento eluviale.
7. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto terapia CAR-NK mirata al CD19; La migliore efficacia della precedente terapia mirata CAR-T CD19 < PR.
8. Intervento chirurgico maggiore o vaccinazione con vivo entro 28 giorni prima dello screening.

9. Ha ricevuto la seguente terapia antitumorale entro il periodo di tempo specificato prima della chemioterapia pre-trattamento eluvial:

   1. Ha ricevuto una terapia mirata a piccole molecole entro 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
   2. Ricevere una terapia farmacologica con molecole di grandi dimensioni entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo (4 settimane per l'anticorpo anti-CD20);
   3. Ricezione di terapia citotossica o medicina cinese moderna con effetti antitumorali entro 3 settimane (il periodo di washout dell'adriamicina liposomiale è stato di 4 settimane);
   4. Hanno ricevuto una terapia sperimentale entro 4 settimane (ad eccezione del controllo esplicito con placebo);
   5. Ha ricevuto radioterapia palliativa locale entro 2 settimane.
10. Al momento dello screening, tutti gli eventi avversi associati alla precedente terapia anti-linfoma non erano tornati a ≤ grado 1 o al basale (versione CTCAE 5.0) (ad eccezione di perdita di capelli, eventi avversi correlati alla routine ematica e agli eventi biochimici del sangue; valori della routine ematica e dei test biochimici del sangue fare riferimento ai criteri di inclusione articoli 9 e 10).
11. Precedenti malattie del sistema nervoso centrale, come convulsioni, accidenti cerebrovascolari (ischemia/sanguinamento), demenza, malattie cerebellari o qualsiasi malattia autoimmune correlata al sistema nervoso centrale.
12. Al momento dello screening, le malattie autoimmuni sistemiche confermate che richiedevano un trattamento di mantenimento o le malattie autoimmuni sistemiche confermate erano in fase attiva.

13. Funzione cardiovascolare instabile:

    1. L'infarto del miocardio si è verificato entro 6 mesi prima dello screening;
    2. Angina instabile si è verificata entro 3 mesi prima dello screening;
    3. Aritmie incontrollate e clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare persistente, fibrillazione ventricolare, aritmia da torsione di punta);
    4. Blocco atrioventricolare di II grado Mobitz II o III grado;
    5. Classificazione della New York Heart Function Society ≥3 insufficienza cardiaca congestizia;
    6. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) o accompagnata da crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
14. Infezione attiva da virus dell’epatite B (HBV), virus dell’epatite C (HCV) al momento dello screening. Ricovero di soggetti HBsAg positivi e/o HBcAb positivi ma HBV-DNA negativi, e/o HCVAb positivi ma HCV-RNA negativi (se il rapporto del centro studi include un intervallo di valori di riferimento, il limite superiore della norma HBV-DNA e HCV-RNA i test si basano sui valori dei test presso ciascun centro studi). Superiore al limite superiore del valore di rilevamento è definito “positivo”; Se il rapporto del centro di ricerca mostra solo "negativo/positivo", "positivo" è soggetto al risultato del rapporto del test).
15. Anamnesi nota di siero HIV positivo o infezione da HIV attiva e positività agli anticorpi per lo screening della sifilide.
16. È presente un'infezione attiva e non controllata che richiede un trattamento endovenoso con antibiotici, agenti antivirali o antifungini entro 14 giorni prima della chemioterapia pretrattamento eluviale; Tuttavia, questi farmaci possono essere utilizzati per il trattamento preventivo (compresi i farmaci per via endovenosa).
17. Tumori maligni che richiedono trattamento o che presentano evidenza di recidiva entro 2 anni prima dello screening (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma che è stato rimosso chirurgicamente, del carcinoma cervicale in situ curato, del cancro della prostata localizzato, del cancro della vescica a basso stadio e del carcinoma duttale in situ del seno). Tuttavia, sono stati ammessi soggetti con tumori che avevano ricevuto una precedente terapia radicale per più di 2 anni e che non presentavano segni di recidiva.
18. Utilizzo di combinazioni di farmaci/terapie combinate espressamente vietate dal protocollo durante lo screening.
19. Lo sperimentatore ritiene che esista una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica o una disfunzione del sistema d'organo che possa influire sulla sicurezza del soggetto o sulla conformità allo studio.