F01 a kiújult/refrakter non-hodgkin limfóma kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥18 év, nem korlátlan.
2. ECOG pontszám 0-2 pont.

3. A nagy B-sejtes limfómát vagy a 3b. fokozatú follikuláris limfómát kórszövettani vizsgálat igazolta. A WHO2016 meghatározása szerint a nagy B-sejtes limfómák a következő típusokat foglalják magukban:

   • Diffúz nagy B limfóma (DLBCL), nem specifikus típus (NOS);
   • T-sejtekben/hisztiocita sejtekben gazdag nagy B-sejtes limfóma;
   • EBV pozitív DLBCL, nem specifikus típus (NOS);
   • Primer mediastinalis (csecsemőmirigy) nagy B-sejtes limfóma;
   • Magas fokú B-sejtes limfóma, nem specifikus típusú (NOS) és magas fokú B-sejtes limfóma MYC és BCL2 vagy BCL6 átrendeződéssel;
   • Follikuláris limfóma vagy más inert limfóma transzformált DLBCL.

4. Korábban legalább 2-vonalas szisztémás anti-B-sejtes limfómával kezelték. A résztvevőknek legalább egy antraciklin alapú kemoterápiát (kivéve, ha szívelégtelenség miatt abszolút ellenjavallt) és legalább egy anti-CD20 immunterápiát (kivéve CD20-negatív alanyokat vagy súlyos toxicitás miatt ellenjavallt) kell kapniuk.

   • Az indukciós + konszolidáció + transzplantáció + fenntartó kezelés egy egyvonalas kezelési rendszer;
   • Az anti-CD20 monoterápia nem számít egysoros szisztémás terápiának;
   • A helyi sugárterápia nem számít egysoros szisztémás terápiának.
5. Azoknak a betegeknek, akik korábban célzott CD19-terápiában részesültek (beleértve a monoklonális antitestet, kettős antitestet, CAR-T-t, kísérleti terápiát stb.), a szűrési szakaszban szövettani jelentést kell benyújtaniuk annak megerősítésére, hogy a CD19 expressziója az utolsó célzott CD19-terápia után is jelen van a limfóma szöveteiben .

6. A képalkotó bizonyítékok visszatérő vagy refrakter betegségre utalnak.

   • A relapszus definíciója: az utolsó kezelés után elért részleges válasz (PR) vagy magasabb, a kezelést követően a betegség progressziója (kivéve azokat, akik megfelelnek a refrakter definíciónak);
   • Refrakternek nevezzük azt a helyzetet, amikor az utolsó kezelés után nem sikerült elérni a részleges választ (PR) vagy azt, vagy az utolsó kezelési rend után 6 hónapon belül visszaesik, vagy az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációt (ASCT) követő 12 hónapon belül visszaesik. (Ha az ASCT után mentőterápiát végeznek, az alanyoknak < PR-reakcióval kell rendelkezniük a terminális terápiára.).

7. A Lugano 2014 limfóma hatékonysági értékelési kritériumai (Cheson 2014) szerint legalább egy mérhető elváltozás van (mérhető elváltozásnak minősül az 1,5 cm-nél nagyobb átmérőjű nyirokcsomó-lézió és a nyirokcsomó-n kívüli lézió, amelynek átmérője nagyobb, mint 1,0 cm).

   - A korábban sugárkezelésben részesült elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a sugárterápia befejezése után egyértelmű bizonyíték van a betegség progressziójára.

8. A várható túlélés több mint 3 hónap.

9. Az eluviális kezelés előtti kemoterápiát követő 7 napon belüli vérvizsgálatnak meg kell felelnie a következő követelményeknek:

   • A neutrofil abszolút értéke (ANC) ≥ 1,0×109/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 80g/L;
   • Thrombocytaszám (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Megfelelő máj-, vese-, tüdő- és szívműködés, a következőképpen definiálva:

    1. A szérum ALT és AST ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese;
    2. Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének a normálérték felső határának ≤ 3,0-szerese kell;
    3. Kreatinin-clearance (Cockcroft Gault képlet alapján becsülve) (2. függelék) ≥60 ml/perc;
    4. Beltéri szellőztetési körülmények között a vér oxigéntelítettsége oxigénmentes állapotban ≥ 92%; Nem volt klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem;
    5. A bal kamra ejekciós frakciója ≥ 50%; Az echokardiográfia nem igazolt klinikailag szignifikáns perikardiális folyadékgyülemet. Az EKG-ban klinikailag jelentős eltérést nem találtak.
11. Hematopoietikus növekedési faktort támogató terápiában részesülő alanyok, beleértve az eritropoetint (EPO), a granulocita kolónia-stimuláló faktort (G-CSF), a granulocita makrofág-kolónia-stimuláló faktort (GM-CSF) és a vérlemezke-agonistát (TPO). -hetes intervallum az utolsó növekedési faktort támogató kezelés és a szűrési időszak értékelése között; A thrombocyta-szűrésnek legalább 1 héttel kell eltelnie az utolsó vérlemezke-transzfúziótól, és a hemoglobin-szűrővizsgálatnak legalább 2 hét múlva kell lennie az utolsó vörösvérsejt-transzfúziótól.
12. A szűrési időszak alatt a termékeny női alanyok szérum terhességi tesztjének negatívnak kell lennie (a műtétileg sterilizált vagy legalább 2 éve menopauzás nők nem termékenyek). A termékeny női alanyoknak és férfi alanyoknak rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt és az utolsó vizsgálati kezelést követő 1 éven belül; Ugyanakkor kötelezettséget kell vállalni arra, hogy az utolsó vizsgálati kezelést követő 1 éven belül nem adományoznak petesejteket (petesejteket, petesejteket)/spermiumokat asszisztált reprodukciós célokra.
13. Önként vegyen részt klinikai vizsgálatokban, és aláírja a tájékozott beleegyezését.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan alanyok, akiknél ismert allergiás reakciók, túlérzékenység, intolerancia vagy ellenjavallatok az F01-re vagy a vizsgálatban felhasználható gyógyszerek bármely összetevőjére, beleértve a fludarabint, a ciklofoszfamidot és a tocilizumabot, vagy akik korábban súlyos allergiás reakciókat tapasztaltak.
2. Elsődleges központi idegrendszeri limfóma.
3. Gasztrointesztinális limfómában szenvedő alanyok, akiknek a kórelőzményében ≥ 3. fokozatú gyomor-bélrendszeri vérzés szerepelt a szűrést megelőző 3 hónapban, és akiknél fennáll a ≥ 3. fokozatú gastrointestinalis vérzés kialakulásának kockázata a vizsgálók értékelése szerint (CTCAE, 5.0 verzió).
4. Nem lehetett bevonni azokat az alanyokat, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri limfóma szerepel, limfóma sejteket találtak az agy-gerincvelői folyadékban, és a korábbi képalkotó vizsgálatok során limfóma intracranialis érintettségét észlelték.
5. Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt végeztek.
6. Autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációt végeztünk 3 hónappal a kezelés előtti kemoterápia előtt.
7. Olyan alanyok, akik korábban CD19-célzott CAR-NK terápiában részesültek; A korábbi célzott CD19 CAR-T terápia legjobb hatékonysága < PR.
8. Nagy műtét vagy élő oltás a szűrést megelőző 28 napon belül.

9. A következő daganatellenes terápiában részesült a megadott időkereten belül az eluviális kezelés előtti kemoterápia előtt:

   1. kis molekulájú célzott terápiában részesült 3 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb);
   2. Nagy molekulájú gyógyszeres terápia 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb (4 hét az anti-CD20 antitest esetében);
   3. 3 héten belül megkapta a citotoxikus terápiát vagy a modern kínai orvoslást tumorellenes hatással (a liposzómális adriamicin kiürülési ideje 4 hét volt);
   4. 4 héten belül kísérleti terápiában részesültek (kivéve az explicit placebo kontrollt);
   5. 2 héten belül helyi palliatív sugárkezelésben részesült.
10. A szűrés időpontjában a korábbi limfóma ellenes kezeléssel kapcsolatos tünetek nem tértek vissza ≤ 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre (CTCAE 5.0 verzió) (kivéve a hajhullást, a vérrutint és a vér biokémiai vonatkozású nemkívánatos eseményeit; a vérrutin és a vér biokémiai vizsgálati értékeit lásd a 9. és 10. cikk felvételi kritériumait).
11. Korábbi központi idegrendszeri betegségek, például görcsrohamok, cerebrovaszkuláris balesetek (ischaemia/vérzés), demencia, cerebelláris betegség vagy bármely központi idegrendszeri eredetű autoimmun betegség.
12. A szűrés időpontjában a fenntartó kezelést igénylő igazolt szisztémás autoimmun betegségek vagy a igazolt szisztémás autoimmun betegségek aktív fázisban voltak.

13. Instabil szív- és érrendszeri funkció:

    1. Szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül következett be;
    2. A szűrést megelőző 3 hónapon belül instabil angina fordult elő;
    3. Nem kontrollált, klinikailag jelentős aritmiák (pl. tartós kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes arrhythmia);
    4. Mobitz II. fokú II. vagy III. fokú atrioventricularis blokk;
    5. New York Heart Function Society besorolása ≥3 pangásos szívelégtelenség;
    6. Rosszul szabályozott magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm), vagy hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia kíséri;
14. Aktív hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűrés idején. HBsAg-pozitív és/vagy HBcAb-pozitív, de HBV-DNS-negatív és/vagy HCVAb-pozitív, de HCV-RNS-negatív alanyok felvétele (ha a vizsgálati központ jelentése referenciaérték-tartományt tartalmaz, a normál HBV-DNS és HCV-RNS felső határa a tesztelés az egyes tanulmányi központokban elért tesztértékeken alapul). Az észlelési érték felső határánál magasabb érték "pozitív"-nak minősül; Ha a kutatóközpont jelentése csak „negatív/pozitív” értéket mutat, a „pozitív” a tesztjelentés eredményétől függ).
15. Ismert szérum HIV-pozitív vagy aktív HIV-fertőzés anamnézisében, és szifilisz szűrési antitest-pozitív.
16. Aktív, kontrollálatlan fertőzés áll fenn, amely antibiotikumokkal, vírusellenes vagy gombaellenes szerekkel történő intravénás kezelést igényel az eluviális kezelés előtti kemoterápia előtt 14 napon belül; Ezek a gyógyszerek azonban felhasználhatók megelőző kezelésre (beleértve az intravénás gyógyszeres kezelést is).
17. Rosszindulatú daganatok, amelyek kezelést igényelnek, vagy amelyek a szűrést megelőző 2 éven belül kiújulnak (kivéve a műtéti úton eltávolított nem melanómás bőrrákot, in situ gyógyult méhnyakrákot, lokalizált prosztatarákot, alacsony stádiumú hólyagrákot és in situ duktális karcinómát a mell). Azonban olyan daganatos alanyokat vettek fel, akik több mint 2 éves radikális kezelésben részesültek, és nem volt bizonyítékuk a kiújulásra.
18. A szűrés során a protokoll által kifejezetten tiltott gyógyszer-kombinációk/kombinációs terápiák alkalmazása.
19. A vizsgáló úgy véli, hogy létezik bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely befolyásolhatja az alany biztonságát vagy a vizsgálati megfelelést.