F01 dans le traitement du lymphome non hodgkinien récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans, sexe illimité.
2. L'ECOG marque 0-2 points.

3. Le lymphome à grandes cellules B ou lymphome folliculaire de grade 3b a été confirmé par histopathologie. Les lymphomes à grandes cellules B comprennent les types suivants tels que définis par l'OMS 2016 :

   • Lymphome B diffus de grande taille (DLBCL), type non spécifique (NOS) ;
   • Lymphome à grandes cellules B riche en cellules T/cellules histiocytaires ;
   • DLBCL positif à l'EBV, type non spécifique (NOS) ;
   • Lymphome médiastinal primitif (thymus) à grandes cellules B ;
   • Lymphome à cellules B de haut grade, type non spécifique (NOS) et lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL2 ou BCL6 ;
   • Lymphome folliculaire ou autre lymphome inerte transformé DLBCL.

4. Doit avoir été préalablement traité avec au moins un lymphome systémique anti-cellules B à 2 lignes. Les participants doivent avoir reçu au moins une cure de chimiothérapie à base d'anthracycline (sauf en cas de contre-indication absolue en raison d'un dysfonctionnement cardiaque) et au moins une cure d'immunothérapie anti-CD20 (sauf chez les sujets CD20 négatifs ou contre-indiqués en raison d'une toxicité sévère).

   • Le traitement d'induction + consolidation + transplantation + entretien est un système de traitement en une seule ligne ;
   • La monothérapie anti-CD20 ne compte pas comme un traitement systémique en 1 intention ;
   • La radiothérapie locale ne compte pas comme thérapie systémique en 1 ligne.
5. Les patients ayant déjà reçu un traitement ciblé contre le CD19 (y compris un anticorps monoclonal, un anticorps double, un CAR-T, un traitement expérimental, etc.) doivent fournir des rapports histopistologiques pendant la phase de dépistage pour confirmer que l'expression du CD19 est toujours présente dans les tissus du lymphome après le dernier traitement ciblé contre le CD19. .

6. Les preuves d'imagerie indiquent une maladie récurrente ou réfractaire.

   • Définition de rechute : réponse partielle (RP) ou supérieure obtenue après le dernier traitement, avec progression de la maladie après le traitement (sauf pour ceux qui répondent à la définition de réfractaire) ;
   • Réfractaire est défini comme l'incapacité d'obtenir une réponse partielle (RP) ou supérieure au dernier traitement, ou une rechute dans les 6 mois suivant le dernier schéma thérapeutique, ou une rechute dans les 12 mois après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (ASCT). (Si une thérapie de sauvetage est effectuée après ASCT, les sujets doivent avoir une réponse <PR à la thérapie terminale.).

7. Selon les critères d'évaluation de l'efficacité du lymphome de Lugano 2014 (Cheson 2014), il existe au moins une lésion mesurable (une lésion mesurable est définie comme une lésion ganglionnaire d'un diamètre supérieur à 1,5 cm et une lésion ganglionnaire extra-lymphatique d'un diamètre supérieur à 1,0 cm).

   - Les lésions ayant déjà reçu une radiothérapie ne sont considérées comme mesurables que s'il existe des preuves claires de progression de la maladie après la fin de la radiothérapie.

8. La survie attendue est supérieure à 3 mois.

9. La routine sanguine dans les 7 jours suivant la chimiothérapie pré-traitement éluviale doit répondre aux exigences suivantes :

   • Valeur absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0×109/L ;
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 80 g/L ;
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Fonction hépatique, rénale, pulmonaire et cardiaque adéquate, définie comme :

    1. ALT et AST sériques ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale ;
    2. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf ceux atteints du syndrome de Gilbert, dont la bilirubine totale doit ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale ;
    3. Clairance de la créatinine (estimée par la formule Cockcroft Gault) (Annexe 2) ≥60 ml/min ;
    4. Dans des conditions de ventilation intérieure, la saturation en oxygène du sang à l'état sans oxygène est ≥ 92 % ; Il n’y avait pas d’épanchement pleural cliniquement significatif ;
    5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ; L'échocardiographie n'a confirmé aucun épanchement péricardique cliniquement significatif. Aucune anomalie cliniquement significative n’a été trouvée sur l’ECG.
11. Sujets recevant un traitement de soutien au facteur de croissance hématopoïétique, y compris l'érythropoïétine (EPO), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytes (GM-CSF) et l'agoniste plaquettaire (TPO). Il doit y avoir un 2 -intervalle d'une semaine entre le dernier traitement de soutien aux facteurs de croissance et l'évaluation de la période de dépistage ; L’évaluation de dépistage des plaquettes doit avoir lieu au moins 1 semaine après la dernière transfusion de plaquettes, et l’évaluation de dépistage de l’hémoglobine doit avoir lieu au moins 2 semaines après la dernière transfusion de globules rouges.
12. Pendant la période de dépistage, les résultats des tests sériques de grossesse des femmes fertiles doivent être négatifs (les femmes stérilisées chirurgicalement ou ménopausées depuis au moins 2 ans sont considérées comme non fertiles). Les sujets féminins fertiles et les sujets masculins doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces tout au long de la période d'étude clinique et dans l'année suivant le dernier traitement de l'étude ; Dans le même temps, il convient de s'engager à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes)/sperme pour la procréation assistée dans l'année suivant le dernier traitement à l'étude.
13. Participez volontairement à des essais cliniques et signez un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Sujets présentant des réactions allergiques connues, des hypersensibilités, des intolérances ou des contre-indications au F01 ou à tout composant des médicaments pouvant être utilisés dans l'étude, y compris la fludarabine, le cyclophosphamide et le tocilizumab, ou qui ont déjà présenté des réactions allergiques graves.
2. Linfome primaire du système nerveux central.
3. Sujets atteints d'un lymphome gastro-intestinal qui avaient des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ≥ grade 3 au cours des 3 mois précédant le dépistage et ceux à risque de développer une hémorragie gastro-intestinale ≥ grade 3, tel qu'évalué par les enquêteurs (CTCAE, version 5.0).
4. Les sujets ayant des antécédents de lymphome du système nerveux central, de cellules de lymphome trouvées dans le liquide céphalo-rachidien et des résultats d'imagerie antérieurs d'atteinte intracrânienne d'un lymphome n'ont pas pu être inclus.
5. Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques réalisée.
6. Une transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques a été réalisée dans les 3 mois précédant la chimiothérapie pré-traitement éluviale.
7. Sujets ayant déjà reçu une thérapie CAR-NK ciblée sur CD19 ; La meilleure efficacité de la précédente thérapie ciblée CD19 CAR-T <PR.
8. Chirurgie majeure ou vaccination vivante dans les 28 jours précédant le dépistage.

9. A reçu le traitement antitumoral suivant dans le délai spécifié avant la chimiothérapie de prétraitement éluviale :

   1. A reçu un traitement ciblé par petites molécules dans les 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) ;
   2. Recevoir un traitement médicamenteux à grosses molécules dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue (4 semaines pour l'anticorps anti-CD20) ;
   3. A reçu un traitement cytotoxique ou une médecine chinoise moderne avec des effets antitumoraux dans les 3 semaines (la période d'élimination de l'adriamycine liposomale était de 4 semaines );
   4. Avoir reçu un traitement expérimental dans les 4 semaines (sauf contrôle placebo explicite) ;
   5. A reçu une radiothérapie palliative locale dans les 2 semaines.
10. Au moment du dépistage, les AE associés à un traitement anti-lymphome antérieur ne sont pas revenus à un grade ≤ 1 ou à la valeur de base (CTCAE version 5.0) (à l'exception de la perte de cheveux, des EI liés à la routine sanguine et à la biochimie sanguine ; valeurs de routine sanguine et de tests biochimiques sanguins se référer aux critères d'inclusion articles 9 et 10).
11. Maladie antérieure du SNC, telle que convulsions, accidents vasculaires cérébraux (ischémie/hémorragie), démence, maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune liée au SNC.
12. Au moment du dépistage, les maladies auto-immunes systémiques confirmées nécessitant un traitement d’entretien ou les maladies auto-immunes systémiques confirmées étaient en phase active.

13. Fonction cardiovasculaire instable :

    1. Un infarctus du myocarde est survenu dans les 6 mois précédant le dépistage ;
    2. Une angine instable est survenue dans les 3 mois précédant le dépistage ;
    3. Arythmies incontrôlées et cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire persistante, fibrillation ventriculaire, arythmie en torsades de pointes) ;
    4. Bloc auriculo-ventriculaire de degré Mobitz II ou III ;
    5. Classification de la New York Heart Function Society ≥3 pour l'insuffisance cardiaque congestive ;
    6. Hypertension artérielle mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ou accompagnée d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive ;
14. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) au moment du dépistage. Admission de sujets AgHBs positifs et/ou HBcAb positifs mais HBV-ADN négatifs, et/ou HCVAb positifs mais VHC-ARN négatifs (si le rapport du centre d'étude comprend une plage de valeurs de référence, la limite supérieure normale de l'ADN-HBV et de l'ARN-VHC les tests sont basés sur les valeurs des tests dans chaque centre d'études). Une valeur supérieure à la limite supérieure de la valeur de détection est définie comme « positive » ; Si le rapport du centre de recherche indique uniquement « négatif/positif », « positif » dépend du résultat du rapport de test).
15. Sérum séropositif connu ou antécédents d'infection par le VIH actif et anticorps de dépistage de la syphilis positifs.
16. Il existe une infection active et incontrôlée qui nécessite un traitement intraveineux avec des antibiotiques, des agents antiviraux ou antifongiques dans les 14 jours précédant la chimiothérapie pré-traitement éluviale ; Cependant, ces médicaments peuvent être utilisés à titre préventif (y compris par voie intraveineuse).
17. Tumeurs malignes qui nécessitent un traitement ou qui présentent des signes de récidive dans les 2 ans précédant le dépistage (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome qui a été retiré chirurgicalement, du carcinome cervical guéri in situ, du cancer localisé de la prostate, du cancer de la vessie à un stade bas et du carcinome canalaire in situ du sein). Cependant, les sujets atteints de tumeurs ayant reçu plus de 2 ans de traitement radical et ne présentant aucun signe de récidive ont été admis.
18. Utilisation d'associations médicamenteuses/thérapies combinées expressément interdites par le protocole lors du dépistage.
19. L'enquêteur estime qu'il existe une maladie, un problème de santé ou un dysfonctionnement du système organique potentiellement mortel pouvant affecter la sécurité du sujet ou la conformité à l'étude.