F01 no tratamento do linfoma não-hodgkin recidivante/refratário

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos, sexo ilimitado.
2. Pontuação ECOG 0-2 pontos.

3. O linfoma de grandes células B ou linfoma folicular grau 3b foi confirmado por histopatologia. Os linfomas de grandes células B incluem os seguintes tipos, conforme definido pela OMS2016:

   • Linfoma difuso do tipo B grande (DLBCL), tipo inespecífico (NOS);
   • Linfoma de grandes células B rico em células T/células histiocíticas;
   • DLBCL positivo para EBV, tipo inespecífico (NOS);
   • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (timo);
   • Linfoma de células B de alto grau, tipo inespecífico (NOS) e linfoma de células B de alto grau com rearranjo MYC e BCL2 ou BCL6;
   • Linfoma folicular ou outro linfoma inerte transformado em DLBCL.

4. Deve ter sido previamente tratado com linfoma anti-células B sistêmico de pelo menos 2 linhas. Os participantes devem ter recebido pelo menos um curso de quimioterapia à base de antraciclina (exceto quando absolutamente contraindicado devido a disfunção cardíaca) e pelo menos um curso de imunoterapia anti-CD20 (exceto em indivíduos CD20 negativos ou contraindicados devido a toxicidade grave).

   • O tratamento de indução + consolidação + transplante + tratamento de manutenção é um sistema de tratamento de linha única;
   • A monoterapia anti-CD20 não conta como terapia sistêmica de 1 linha;
   • A radioterapia local não conta como terapia sistêmica de 1 linha.
5. Pacientes que já receberam terapia direcionada para CD19 (incluindo anticorpo monoclonal, anticorpo duplo, CAR-T, terapia experimental, etc.) devem fornecer relatórios histopatológicos durante a fase de triagem para confirmar que a expressão de CD19 ainda está presente em tecidos de linfoma após a última terapia direcionada para CD19 .

6. Evidências de imagem indicam doença recorrente ou refratária.

   • Definição de recidiva: resposta parcial (RP) ou superior alcançada após o último tratamento, com progressão da doença após o tratamento (exceto aqueles que atendem à definição de refratária);
   • Refratário é definido como a falha em obter uma resposta parcial (PR) ou superior do último tratamento, ou recidiva dentro de 6 meses após o último regime de tratamento, ou recidiva dentro de 12 meses após o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT). (Se a terapia de resgate for realizada após o ASCT, os indivíduos devem ter uma resposta <PR à terapia terminal.).

7. De acordo com os critérios de avaliação da eficácia do linfoma de Lugano 2014 (Cheson 2014), há pelo menos uma lesão mensurável (uma lesão mensurável é definida como uma lesão linfonodal com diâmetro superior a 1,5 cm e uma lesão extralinfonodal com diâmetro superior a 1,0cm).

   - Lesões que receberam radioterapia anteriormente só são consideradas mensuráveis ​​se houver evidência clara de progressão da doença após o término da radioterapia.

8. A sobrevida esperada é superior a 3 meses.

9. A rotina de sangue dentro de 7 dias após a quimioterapia pré-tratamento eluvial deve atender aos seguintes requisitos:

   • Valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0×109/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 80g/L;
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Função adequada do fígado, rins, pulmões e coração, definida como:

    1. ALT e AST séricos ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal;
    2. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior da normalidade, exceto aqueles com síndrome de Gilbert, cuja bilirrubina total deve ≤ 3,0 vezes o limite superior da normalidade;
    3. Clearance de creatinina (estimada pela fórmula de Cockcroft Gault) (Apêndice 2) ≥60ml/min;
    4. Sob condições de ventilação interna, a saturação de oxigênio no sangue no estado sem oxigênio é ≥ 92%; Não houve derrame pleural clinicamente significativo;
    5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%; A ecocardiografia não confirmou derrame pericárdico clinicamente significativo. Nenhuma anormalidade clinicamente significativa foi encontrada no ECG.
11. Indivíduos recebendo terapia de suporte com fator de crescimento hematopoético, incluindo eritropoietina (EPO), fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF) e agonista plaquetário (TPO), deve haver um 2 -intervalo de semanas entre o último tratamento de suporte do fator de crescimento e a avaliação do período de triagem; A avaliação da triagem plaquetária deve ocorrer a pelo menos 1 semana da última transfusão de plaquetas, e a avaliação da triagem da hemoglobina deve ocorrer a pelo menos 2 semanas da última transfusão de glóbulos vermelhos.
12. Durante o período de triagem, os resultados dos testes séricos de gravidez de mulheres férteis devem ser negativos (mulheres que foram esterilizadas cirurgicamente ou que estão na menopausa há pelo menos 2 anos são consideradas não férteis). Mulheres férteis e homens devem usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o período do estudo clínico e dentro de 1 ano após o último tratamento do estudo; Ao mesmo tempo, deve ser assumido o compromisso de não doar óvulos (óvulos, oócitos)/espermatozoides para reprodução assistida no prazo de 1 ano após o último tratamento do estudo.
13. Participar voluntariamente de ensaios clínicos e assinar o consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com reações alérgicas conhecidas, hipersensibilidades, intolerâncias ou contra-indicações ao F01 ou qualquer componente dos medicamentos que possam ser usados ​​no estudo, incluindo fludarabina, ciclofosfamida e tocilizumabe, ou que já tenham apresentado reações alérgicas graves.
2. Linfoma primário do sistema nervoso central.
3. Indivíduos com linfoma gastrointestinal que tinham histórico de sangramento gastrointestinal ≥ grau 3 nos 3 meses anteriores à triagem e aqueles em risco de desenvolver sangramento gastrointestinal ≥ grau 3 conforme avaliado pelos investigadores (CTCAE, versão 5.0).
4. Indivíduos com histórico de linfoma do sistema nervoso central, células de linfoma encontradas no líquido cefalorraquidiano e achados de imagem anteriores de envolvimento intracraniano de linfoma não puderam ser incluídos.
5. Realizou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
6. O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas foi realizado dentro de 3 meses antes da quimioterapia pré-tratamento eluvial.
7. Indivíduos que já receberam terapia CAR-NK direcionada a CD19; A melhor eficácia da terapia CD19 CAR-T direcionada anterior <PR.
8. Cirurgia de grande porte ou vacinação viva nos 28 dias anteriores à triagem.

9. Recebeu a seguinte terapia antitumoral dentro do período de tempo especificado antes da quimioterapia pré-tratamento eluvial:

   1. Recebeu terapia direcionada a moléculas pequenas dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo);
   2. Receber terapia medicamentosa de moléculas grandes dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo (4 semanas para anticorpo anti-CD20);
   3. Recebeu terapia citotóxica ou medicina chinesa moderna com efeitos antitumorais em 3 semanas (o período de eliminação da adriamicina lipossomal foi de 4 semanas);
   4. Receberam terapia experimental dentro de 4 semanas (exceto para controle explícito com placebo);
   5. Recebeu radioterapia paliativa local em 2 semanas.
10. No momento da triagem, quaisquer eventos adversos associados à terapia antilinfoma anterior não retornaram ao grau ≤ 1 ou ao valor basal (CTCAE versão 5.0) (exceto para perda de cabelo, rotina sanguínea e EAs relacionados à bioquímica sanguínea; valores de rotina sanguínea e exames bioquímicos sanguíneos consulte os critérios de inclusão nos artigos 9.º e 10.º).
11. Doença anterior do SNC, como convulsões, acidentes cerebrovasculares (isquemia/sangramento), demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune relacionada ao SNC.
12. No momento da triagem, as doenças autoimunes sistêmicas confirmadas que necessitavam de tratamento de manutenção ou as doenças autoimunes sistêmicas confirmadas estavam na fase ativa.

13. Função cardiovascular instável:

    1. O infarto do miocárdio ocorreu nos 6 meses anteriores à triagem;
    2. Angina instável ocorreu nos 3 meses anteriores à triagem;
    3. Arritmias não controladas e clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular persistente, fibrilação ventricular, arritmia torsades de pointes);
    4. Bloqueio atrioventricular grau II ou III Mobitz II;
    5. Classificação da New York Heart Function Society ≥3 insuficiência cardíaca congestiva;
    6. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) ou acompanhada de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
14. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) no momento da triagem. Admissão de indivíduos HBsAg positivos e/ou HBcAb positivos, mas HBV-DNA negativos, e/ou HCVAb positivos, mas HCV-RNA negativos (se o relatório do centro de estudo incluir uma faixa de valores de referência, o limite superior de HBV-DNA e HCV-RNA normais o teste é baseado nos valores do teste em cada centro de estudos). Maior que o limite superior do valor de detecção é definido como “positivo”; Se o relatório do centro de pesquisa mostrar apenas "negativo/positivo", "positivo" estará sujeito ao resultado do relatório de teste).
15. História conhecida de infecção sérica HIV positiva ou ativa por HIV e teste de sífilis positivo para anticorpos.
16. Existe uma infecção ativa e não controlada que requer tratamento intravenoso com antibióticos, agentes antivirais ou antifúngicos nos 14 dias anteriores à quimioterapia pré-tratamento eluvial; No entanto, estes medicamentos podem ser utilizados para tratamento preventivo (incluindo medicação intravenosa).
17. Tumores malignos que requerem tratamento ou que apresentam evidência de recorrência nos 2 anos anteriores ao rastreio (exceto cancro da pele não melanoma que tenha sido removido cirurgicamente, carcinoma cervical curado in situ, cancro da próstata localizado, cancro da bexiga em fase baixa e carcinoma ductal in situ do peito). No entanto, foram admitidos indivíduos com tumores que receberam > 2 anos de terapia radical anterior e que não apresentavam evidência de recorrência.
18. Uso de combinações de medicamentos/terapias combinadas expressamente proibidas pelo protocolo durante a triagem.
19. O investigador acredita que existe qualquer doença, condição médica ou disfunção de sistema orgânico com risco de vida que possa afetar a segurança do sujeito ou a adesão ao estudo.