再発性/難治性の非ホジキンリンパ腫の治療における F01

包含基準:

1. 年齢は18歳以上、性別は問いません。
2. ECOGスコアは0～2点。

3. 大細胞型 B 細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫グレード 3b が病理組織検査によって確認されました。大細胞型 B 細胞リンパ腫には、WHO2016 で定義されている次のタイプが含まれます。

   • びまん性大規模Bリンパ腫（DLBCL）、非特異的タイプ（NOS）。
   • T細胞/組織球細胞が豊富な大細胞型B細胞リンパ腫。
   • EBV 陽性 DLBCL、非特異的タイプ (NOS)。
   • 原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫。
   • 高悪性度B細胞リンパ腫、非特異的型（NOS）、およびMYCおよびBCL2またはBCL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫。
   • 濾胞性リンパ腫または他の不活性リンパ腫で形質転換された DLBCL。

4. 過去に少なくとも2系統の全身性抗B細胞リンパ腫による治療を受けている必要があります。 参加者は、少なくとも1コースのアントラサイクリンベースの化学療法（心機能不全により絶対に禁忌である場合を除く）および少なくとも1コースの抗CD20免疫療法（CD20陰性被験者または重篤な毒性により禁忌を除く）を受けていなければなりません。

   • 導入 + 地固め + 移植 + 維持療法は 1 ラインの治療システムです。
   • 抗CD20単独療法は、1次全身療法としてカウントされません。
   • 局所放射線療法は、1 回の全身療法としてカウントされません。
5. 以前に標的CD19療法（モノクローナル抗体、二重抗体、CAR-T、実験的療法などを含む）を受けた患者は、最後の標的CD19療法後もリンパ腫組織にCD19発現が存在していることを確認するために、スクリーニング段階で組織組織学的レポートを提供する必要がある。 。

6. 画像上の証拠は、再発性または難治性の疾患を示しています。

   • 再発の定義：最後の治療後に部分奏効（PR）以上が達成され、治療後に疾患が進行した状態（難治性の定義を満たす患者を除く）。
   • 難治性とは、最後の治療で部分奏効（PR）以上に達しないこと、または最後の治療計画後6か月以内に再発すること、または自家造血幹細胞移植（ASCT）後12か月以内に再発することと定義されます。 （ASCT後にサルベージ療法が行われる場合、被験者は終末療法に対してPR未満の反応を示さなければなりません。）

7. Lugano 2014 リンパ腫有効性評価基準 (Cheson 2014) によると、少なくとも 1 つの測定可能な病変が存在します (測定可能な病変は、直径 1.5 cm を超えるリンパ節病変および直径 1.5 cm を超えるリンパ節外病変として定義されます)。 1.0cm）。

   - 以前に放射線療法を受けた病変は、放射線療法の完了後に疾患進行の明確な証拠がある場合にのみ測定可能とみなされます。

8. 予想生存期間は 3 か月以上です。

9. 溶出前化学療法後 7 日以内の血液ルーチンは、以下の要件を満たす必要があります。

   • 好中球の絶対値 (ANC) ≥ 1.0×109/L;
   • ヘモグロビン (Hb) ≥ 80g/L;
   • 血小板数（PLT）≧50×109/L。

10. 適切な肝臓、腎臓、肺、心臓の機能は次のように定義されます。

    1. 血清ALTおよびASTが正常値の上限の2.5倍以下。
    2. 総ビリルビンが正常の上限の 1.5 倍以下。ただし、ギルバート症候群の患者は除き、総ビリルビンが正常の上限の 3.0 倍以下である必要があります。
    3. クレアチニン クリアランス (Cockcroft Gault 式による推定) (付録 2) ≥60ml/分。
    4. 室内換気条件下では、無酸素状態の血中酸素飽和度は 92% 以上です。臨床的に重大な胸水はありませんでした。
    5. 左心室駆出率 ≥ 50%;心エコー検査により、臨床的に重大な心嚢液貯留がないことが確認されました。 ECG には臨床的に重大な異常は見つかりませんでした。
11. エリスロポエチン (EPO)、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)、顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 (GM-CSF)、および血小板アゴニスト (TPO) を含む造血増殖因子サポート療法を受けている被験者。 -最後の成長因子サポート治療とスクリーニング期間の評価の間の週の間隔。スクリーニング血小板評価は最後の血小板輸血から少なくとも 1 週間離れて行う必要があり、スクリーニング ヘモグロビン評価は最後の赤血球輸血から少なくとも 2 週間空ける必要があります。
12. スクリーニング期間中、妊娠可能な女性被験者の血清妊娠検査結果は陰性でなければなりません（外科的に不妊手術を受けた女性、または少なくとも 2 年間閉経している女性は妊娠しにくいと見なされます）。 妊娠可能な女性被験者および男性被験者は、臨床研究期間中および最後の研究治療後 1 年以内に非常に効果的な避妊方法を使用しなければなりません。同時に、最後の治験治療後 1 年以内は生殖補助医療のために卵子（卵細胞、卵母細胞）/精子を提供しないことを約束する必要があります。
13. 臨床試験に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名します。

除外基準:

1. -F01、またはフルダラビン、シクロホスファミド、トシリズマブなどの研究で使用される可能性のある薬物の成分に対して既知のアレルギー反応、過敏症、不耐症、または禁忌がある被験者、または以前に重度のアレルギー反応を経験した被験者。
2. 原発性中枢神経系リンパ腫。
3. スクリーニング前の3か月間にグレード3以上の胃腸出血の病歴がある消化管リンパ腫の被験者、および研究者による評価でグレード3以上の胃腸出血を発症するリスクがある被験者（CTCAE、バージョン5.0）。
4. 中枢神経系リンパ腫の病歴、脳脊髄液中にリンパ腫細胞が認められる、およびリンパ腫の頭蓋内関与の以前の画像所見を有する被験者は登録できなかった。
5. 同種造血幹細胞移植を実施。
6. 自家造血幹細胞移植は、エルヴィアル前治療化学療法前の 3 か月以内に実施されました。
7. CD19標的CAR-NK療法を以前に受けたことのある被験者。以前の標的 CD19 CAR-T 療法の最高の有効性 < PR。
8. スクリーニング前28日以内に大手術または生ワクチン接種を受けている。

9. エルヴィアル前治療化学療法の前に、指定された期間内に以下の抗腫瘍療法を受けた：

   1. 3週間以内または5半減期（どちらか長い方）以内に小分子標的療法を受けた。
   2. 4週間または5半減期のいずれか長い方以内（抗CD20抗体の場合は4週間）以内に高分子薬物療法を受ける。
   3. 3週間以内に細胞毒性療法または抗腫瘍効果のある現代中国医学を受けた（リポソームアドリアマイシンの休薬期間は4週間）。
   4. 4週間以内に実験的治療を受けたことがある（明示的なプラセボ対照を除く）。
   5. 2週間以内に局所緩和放射線療法を受けた。
10. スクリーニングの時点で、以前の抗リンパ腫療法に関連する有害事象はグレード 1 またはベースライン (CTCAE バージョン 5.0) 以下に戻っていない (脱毛、血液ルーチンおよび血液生化学関連の AE を除く。血液ルーチンおよび血液生化学検査値)包含基準第 9 条および第 10 条を参照)。
11. -発作、脳血管障害（虚血/出血）、認知症、小脳疾患、またはCNS関連の自己免疫疾患などの以前のCNS疾患。
12. スクリーニングの時点で、維持治療が必要であることが確認された全身性自己免疫疾患、または確認された全身性自己免疫疾患は活動期にありました。

13. 不安定な心血管機能:

    1. スクリーニング前の6か月以内に心筋梗塞が発生した。
    2. 不安定狭心症がスクリーニング前の3か月以内に発生した。
    3. 制御されていない臨床的に重大な不整脈（例、持続性心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント不整脈）。
    4. Mobitz II II 度または III 度房室ブロック。
    5. ニューヨーク心機能協会分類 3 つ以上のうっ血性心不全。
    6. 高血圧の管理が不十分である（収縮期血圧 > 160 mmHg および/または拡張期血圧 > 100 mmHg）、または高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症を伴う。
14. スクリーニング時の活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV)、C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染。 HBsAg陽性および/またはHBcAb陽性だがHBV-DNA陰性、および/またはHCVAb陽性だがHCV-RNA陰性の被験者の入院（研究センターの報告書に基準値範囲が含まれている場合は、正常なHBV-DNAおよびHCV-RNAの上限）テストは各学習センターのテスト値に基づいています)。 検出値の上限を超える場合を「陽性」と定義します。研究センターの報告書に「陰性・陽性」のみが記載されている場合は、「陽性」は検査報告書の結果の対象となります）。
15. 既知の血清HIV陽性または活動性HIV感染歴、および梅毒スクリーニング抗体陽性。
16. 活動性の制御されていない感染症があり、エルヴィアル前治療化学療法の前 14 日以内に抗生物質、抗ウイルス剤、または抗真菌剤による静脈内治療が必要です。ただし、これらの薬は予防治療（静脈内投薬を含む）に使用できます。
17. 治療が必要な悪性腫瘍、またはスクリーニング前2年以内に再発の証拠がある悪性腫瘍（外科的に切除された非黒色腫皮膚がん、治癒した上皮内子宮頸がん、限局性前立腺がん、低段階膀胱がん、上皮内乳管がんを除く）胸部）。 ただし、2年以上前に根治療法を受けており、再発の証拠がなかった腫瘍を有する被験者は入院した。
18. スクリーニング中の薬物の組み合わせ/併用療法の使用はプロトコールによって明示的に禁止されています。
19. 研究者は、被験者の安全性や研究コンプライアンスに影響を与える可能性のある、生命を脅かす疾患、病状、または臓器系の機能不全があると考えています。