F01 v léčbě relabujícího/refrakterního non-hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let, pohlaví neomezeně.
2. ECOG skóre 0-2 body.

3. Velkobuněčný B-lymfom nebo folikulární lymfom stupně 3b byl potvrzen histopatologií. Velké B-buněčné lymfomy zahrnují následující typy definované WHO2016:

   • Difuzní velký B lymfom (DLBCL), nespecifický typ (NOS);
   • Velký B-buněčný lymfom bohatý na T buňky/histiocytární buňky;
   • EBV pozitivní DLBCL, nespecifický typ (NOS);
   • Primární mediastinální (brzlík) velkobuněčný B-lymfom;
   • B-buněčný lymfom vysokého stupně, nespecifický typ (NOS) a B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 nebo BCL6;
   • Folikulární lymfom nebo jiný inertní lymfom transformovaný DLBCL.

4. Musí být dříve léčen alespoň 2-liniovým systémovým anti-B-buněčným lymfomem. Účastníci musí podstoupit alespoň jeden cyklus chemoterapie na bázi antracyklinů (kromě případů, kdy je absolutně kontraindikován z důvodu srdeční dysfunkce) a alespoň jeden cyklus imunoterapie anti-CD20 (s výjimkou pacientů s negativním CD20 nebo kontraindikovaných z důvodu závažné toxicity).

   • Indukce + konsolidace + transplantace + udržovací léčba je jednoliniový systém léčby;
   • Monoterapie anti-CD20 se nepočítá jako 1-liniová systémová terapie;
   • Lokální radioterapie se nepočítá jako 1-liniová systémová terapie.
5. Pacienti, kteří již dříve dostávali cílenou terapii CD19 (včetně monoklonální protilátky, dvojité protilátky, CAR-T, experimentální terapie atd.), by měli ve fázi screeningu poskytnout histologické zprávy, aby se potvrdilo, že exprese CD19 je stále přítomna v lymfomových tkáních po poslední cílené terapii CD19 .

6. Zobrazovací důkaz ukazuje na recidivující nebo rezistentní onemocnění.

   • Definice relapsu: částečná odpověď (PR) nebo vyšší dosažená po poslední léčbě, s progresí onemocnění po léčbě (s výjimkou těch, kteří splňují definici refrakterní);
   • Refrakterní je definováno jako nedosažení částečné odpovědi (PR) nebo vyšší od poslední léčby nebo relaps do 6 měsíců po posledním léčebném režimu nebo relaps do 12 měsíců po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT). (Pokud se po ASCT provádí záchranná terapie, subjekty musí mít odpověď < PR na terminální terapii.).

7. Podle kritérií hodnocení účinnosti lymfomu Lugano 2014 (Cheson 2014) existuje alespoň jedna měřitelná léze (měřitelná léze je definována jako léze lymfatické uzliny o průměru větším než 1,5 cm a léze extra-lymfatické uzliny o průměru větším než 1,0 cm).

   - Léze, které byly předtím podrobeny radioterapii, jsou považovány za měřitelné pouze tehdy, pokud existuje jasný důkaz progrese onemocnění po dokončení radioterapie.

8. Očekávané přežití je delší než 3 měsíce.

9. Krevní rutina do 7 dnů od eluviální chemoterapie před léčbou by měla splňovat následující požadavky:

   • Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,0×109/l;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Počet krevních destiček (PLT) ≥ 50×109/l.

10. Přiměřená funkce jater, ledvin, plic a srdce, definovaná jako:

    1. Sérové ​​ALT a AST ≤ 2,5násobek horní hranice normálu;
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, jejichž celkový bilirubin musí být ≤ 3,0násobek horní hranice normy;
    3. Clearance kreatininu (odhadovaná podle Cockcroft Gaultova vzorce) (Příloha 2) ≥60 ml/min;
    4. Za podmínek vnitřní ventilace je saturace krve kyslíkem v nekyslíkovém stavu ≥ 92 %; Nebyl pozorován žádný klinicky významný pleurální výpotek;
    5. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %; Echokardiografie nepotvrdila žádný klinicky významný perikardiální výpotek. Na EKG nebyly nalezeny žádné klinicky významné abnormality.
11. Subjekty, které dostávají podpůrnou léčbu hematopoetickým růstovým faktorem, včetně erytropoetinu (EPO), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a agonisty krevních destiček (TPO), musí existovat 2 -týdenní interval mezi poslední léčbou na podporu růstového faktoru a vyhodnocením období screeningu; Screeningové vyšetření krevních destiček by mělo být nejméně 1 týden od poslední transfuze krevních destiček a screeningové vyšetření hemoglobinu by mělo být nejméně 2 týdny od poslední transfuze červených krvinek.
12. Během období screeningu musí být výsledky těhotenského testu v séru fertilních žen negativní (ženy, které byly chirurgicky sterilizovány nebo byly v menopauze alespoň 2 roky, se považují za nefertilní). Plodné ženy a muži musí používat vysoce účinné antikoncepční metody po celou dobu klinické studie a do 1 roku po poslední studijní léčbě; Zároveň by měl být přijat závazek nedarovat vajíčka (vaječné buňky, oocyty)/spermie pro asistovanou reprodukci do 1 roku od poslední studijní léčby.
13. Dobrovolně se účastnit klinických studií a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty se známými alergickými reakcemi, přecitlivělostí, intolerancí nebo kontraindikacemi na F01 nebo jakoukoli složku léků, které mohou být použity ve studii, včetně fludarabinu, cyklofosfamidu a tocilizumabu, nebo kteří již dříve prodělali závažné alergické reakce.
2. Primární lymfom centrálního nervového systému.
3. Jedinci s gastrointestinálním lymfomem, kteří měli v anamnéze gastrointestinální krvácení ≥ 3. stupně během 3 měsíců před screeningem, a ti, u kterých existuje riziko rozvoje gastrointestinálního krvácení ≥ 3. stupně podle hodnocení zkoušejících (CTCAE, verze 5.0).
4. Subjekty s anamnézou lymfomu centrálního nervového systému, lymfomovými buňkami nalezenými v mozkomíšním moku a předchozími zobrazovacími nálezy intrakraniálního postižení lymfomu nemohly být zařazeny.
5. Provedena alogenní transplantace krvetvorných buněk.
6. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk byla provedena do 3 měsíců před eluviální chemoterapií před léčbou.
7. Subjekty, které dříve dostávaly terapii CAR-NK cílenou na CD19; Nejlepší účinnost předchozí cílené terapie CD19 CAR-T < PR.
8. Velký chirurgický zákrok nebo živé očkování do 28 dnů před screeningem.

9. Ve stanoveném časovém rámci před eluviální chemoterapií před léčbou dostal následující protinádorovou terapii:

   1. Obdrželi malou molekulu cílenou terapii během 3 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší);
   2. Přijetí lékové terapie s velkou molekulou během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší (4 týdny u protilátky anti-CD20);
   3. Přijatá cytotoxická terapie nebo moderní čínská medicína s protinádorovými účinky do 3 týdnů (období vymývání lipozomálního adriamycinu bylo 4 týdny);
   4. podstoupili experimentální terapii během 4 týdnů (s výjimkou explicitní kontroly placeba);
   5. Během 2 týdnů podstoupili lokální paliativní radioterapii.
10. V době screeningu se žádné nežádoucí účinky spojené s předchozí antilymfomovou terapií nevrátily na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (CTCAE verze 5.0) (s výjimkou vypadávání vlasů, krevních rutin a nežádoucích účinků souvisejících s krevními biochemickými vlastnostmi; krevní běžné a krevní biochemické hodnoty testů viz čl. 9 a 10 kritérií pro zařazení).
11. Předchozí onemocnění CNS, jako jsou záchvaty, cerebrovaskulární příhody (ischémie/krvácení), demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění související s CNS.
12. V době screeningu byla potvrzená systémová autoimunitní onemocnění vyžadující udržovací léčbu nebo potvrzená systémová autoimunitní onemocnění v aktivní fázi.

13. Nestabilní kardiovaskulární funkce:

    1. K infarktu myokardu došlo během 6 měsíců před screeningem;
    2. Nestabilní angina pectoris se objevila během 3 měsíců před screeningem;
    3. Nekontrolované, klinicky významné arytmie (např. přetrvávající ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes arytmie);
    4. Atrioventrikulární blokáda Mobitz II. stupně II nebo III.
    5. klasifikace New York Heart Function Society ≥3 městnavé srdeční selhání;
    6. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) nebo doprovázená hypertenzní krizí nebo hypertenzní encefalopatií;
14. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) v době screeningu. Přijetí HBsAg pozitivních a/nebo HBcAb pozitivních, ale HBV-DNA negativních a/nebo HCVAb pozitivních, ale HCV-RNA negativních subjektů (pokud zpráva studijního centra obsahuje rozmezí referenčních hodnot, horní hranici normální HBV-DNA a HCV-RNA testování je založeno na hodnotách testů v každém studijním centru). Vyšší než horní limit detekční hodnoty je definován jako "pozitivní"; Pokud je ve zprávě výzkumného střediska uvedeno pouze „negativní/pozitivní“, „pozitivní“ závisí na výsledku zprávy o testu).
15. Známá sérová HIV-pozitivní nebo aktivní HIV infekce v anamnéze a pozitivní screening na syfilis.
16. Existuje aktivní, nekontrolovaná infekce, která vyžaduje intravenózní léčbu antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky během 14 dnů před eluviální chemoterapií před léčbou; Tyto léky však lze použít k preventivní léčbě (včetně intravenózní medikace).
17. Zhoubné nádory, které vyžadují léčbu nebo mají známky recidivy během 2 let před screeningem (kromě nemelanomové rakoviny kůže, která byla chirurgicky odstraněna, vyléčeného karcinomu děložního hrdla in situ, lokalizovaného karcinomu prostaty, karcinomu močového měchýře v nízkém stadiu a duktálního karcinomu in situ prsou). Byli však přijati jedinci s nádory, kteří podstoupili předchozí radikální terapii > 2 roky a neměli žádné známky recidivy.
18. Použití lékových kombinací/kombinovaných terapií výslovně zakázáno protokolem během screeningu.
19. Výzkumník se domnívá, že existuje jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu nebo dodržování studie.