F01 en el tratamiento del linfoma no Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, género ilimitado.
2. Puntuación ECOG 0-2 puntos.

3. El linfoma de células B grandes o el linfoma folicular de grado 3b se confirmó mediante histopatología. Los linfomas de células B grandes incluyen los siguientes tipos según lo define la OMS 2016:

   • Linfoma B difuso de gran tamaño (DLBCL), tipo no específico (NOS);
   • Linfoma de células B grandes rico en células T/células histiocíticas;
   • EBV positivo DLBCL, tipo no específico (NOS);
   • Linfoma primario mediastínico (timo) de células B grandes;
   • Linfoma de células B de alto grado, tipo no específico (NOS) y linfoma de células B de alto grado con reordenamiento MYC y BCL2 o BCL6;
   • El linfoma folicular u otro linfoma inerte transformó el DLBCL.

4. Debe haber sido tratado previamente con al menos un linfoma sistémico anti-células B de 2 líneas. Los participantes deben haber recibido al menos un ciclo de quimioterapia basada en antraciclinas (excepto cuando esté absolutamente contraindicado debido a disfunción cardíaca) y al menos un ciclo de inmunoterapia anti-CD20 (excepto en sujetos CD20 negativos o contraindicados debido a toxicidad grave).

   • El tratamiento de inducción + consolidación + trasplante + mantenimiento es un sistema de tratamiento de una sola línea;
   • La monoterapia anti-CD20 no cuenta como terapia sistémica de 1 línea;
   • La radioterapia local no cuenta como terapia sistémica de 1 línea.
5. Los pacientes que hayan recibido previamente terapia dirigida contra CD19 (incluidos anticuerpos monoclonales, anticuerpos dobles, CAR-T, terapia experimental, etc.) deben proporcionar informes histofistológicos durante la etapa de selección para confirmar que la expresión de CD19 todavía está presente en los tejidos del linfoma después de la última terapia dirigida contra CD19. .

6. La evidencia por imágenes indica enfermedad recurrente o refractaria.

   • Definición de recaída: respuesta parcial (PR) o superior lograda después del último tratamiento, con progresión de la enfermedad después del tratamiento (excepto aquellos que cumplen con la definición de refractario);
   • Refractario se define como la imposibilidad de lograr una respuesta parcial (PR) o superior desde el último tratamiento, o una recaída dentro de los 6 meses posteriores al último régimen de tratamiento, o una recaída dentro de los 12 meses posteriores al autotrasplante de células madre hematopoyéticas (ASCT). (Si se realiza una terapia de rescate después de ASCT, los sujetos deben tener una respuesta <PR a la terapia terminal).

7. Según los criterios de evaluación de la eficacia del linfoma de Lugano 2014 (Cheson 2014), hay al menos una lesión medible (una lesión medible se define como una lesión de los ganglios linfáticos con un diámetro superior a 1,5 cm y una lesión extraganglionar con un diámetro superior a 1,5 cm). 1,0 cm).

   - Las lesiones que han recibido radioterapia previamente solo se consideran medibles si hay evidencia clara de progresión de la enfermedad después de completar la radioterapia.

8. La supervivencia esperada es superior a 3 meses.

9. La rutina de sangre dentro de los 7 días posteriores a la quimioterapia eluvial previa al tratamiento debe cumplir con los siguientes requisitos:

   • Valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0×109/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L;
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 50×109/L.

10. Función adecuada del hígado, los riñones, los pulmones y el corazón, definida como:

    1. ALT y AST séricos ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal;
    2. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal, excepto aquellos con síndrome de Gilbert, cuya bilirrubina total debe ≤ 3,0 veces el límite superior de lo normal;
    3. Aclaramiento de creatinina (estimado mediante la fórmula de Cockcroft Gault) (Apéndice 2) ≥60 ml/min;
    4. En condiciones de ventilación interior, la saturación de oxígeno en sangre en estado sin oxígeno es ≥ 92%; No hubo derrame pleural clínicamente significativo;
    5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%; La ecocardiografía no confirmó ningún derrame pericárdico clínicamente significativo. No se encontraron anomalías clínicamente significativas en el ECG.
11. Sujetos que reciben terapia de apoyo con factor de crecimiento hematopoyético, incluida eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y agonista plaquetario (TPO), debe haber un 2 -intervalo de semanas entre el último tratamiento de apoyo al factor de crecimiento y la evaluación del período de detección; La evaluación de detección de plaquetas debe realizarse al menos 1 semana después de la última transfusión de plaquetas, y la evaluación de detección de hemoglobina debe realizarse al menos 2 semanas después de la última transfusión de glóbulos rojos.
12. Durante el período de selección, los resultados de la prueba de embarazo en suero de mujeres fértiles deben ser negativos (las mujeres que han sido esterilizadas quirúrgicamente o han sido menopáusicas durante al menos 2 años se consideran no fértiles). Las mujeres y los hombres fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el período del estudio clínico y dentro de 1 año después del último tratamiento del estudio; Al mismo tiempo, se deberá asumir el compromiso de no donar óvulos (óvulos, ovocitos)/espermatozoides para reproducción asistida en el plazo de 1 año desde el último tratamiento del estudio.
13. Participar voluntariamente en ensayos clínicos y firmar consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con reacciones alérgicas conocidas, hipersensibilidades, intolerancias o contraindicaciones a F01 o cualquier componente de los medicamentos que puedan usarse en el estudio, incluidos fludarabina, ciclofosfamida y tocilizumab, o que hayan experimentado previamente reacciones alérgicas graves.
2. Linfoma primario del sistema nervioso central.
3. Sujetos con linfoma gastrointestinal que tenían antecedentes de hemorragia gastrointestinal ≥ grado 3 en los 3 meses previos a la selección y aquellos en riesgo de desarrollar hemorragia gastrointestinal ≥ grado 3 según la evaluación de los investigadores (CTCAE, versión 5.0).
4. No se pudieron inscribir sujetos con antecedentes de linfoma del sistema nervioso central, células de linfoma encontradas en el líquido cefalorraquídeo y hallazgos de imágenes previos de afectación intracraneal del linfoma.
5. Se realizó un alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
6. Se realizó un autotrasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses anteriores a la quimioterapia eluvial previa al tratamiento.
7. Sujetos que hayan recibido previamente terapia CAR-NK dirigida a CD19; La mejor eficacia de la terapia CAR-T CD19 dirigida previa <PR.
8. Cirugía mayor o vacunación viva dentro de los 28 días anteriores a la selección.

9. Recibió la siguiente terapia antitumoral dentro del período de tiempo especificado antes de la quimioterapia previa al tratamiento con eluvial:

   1. Recibió terapia dirigida a moléculas pequeñas dentro de 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo);
   2. Recibir terapia con fármacos de moléculas grandes dentro de 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo (4 semanas para el anticuerpo anti-CD20);
   3. Recibió terapia citotóxica o medicina china moderna con efectos antitumorales en 3 semanas (el período de lavado de adriamicina liposomal fue de 4 semanas);
   4. Haber recibido terapia experimental dentro de las 4 semanas (excepto control explícito con placebo);
   5. Recibió radioterapia paliativa local en 2 semanas.
10. En el momento de la selección, cualquier EA asociado con una terapia previa contra el linfoma no ha regresado a ≤ grado 1 o al valor inicial (CTCAE versión 5.0) (excepto pérdida de cabello, EA relacionados con la rutina sanguínea y la bioquímica sanguínea; valores de la rutina sanguínea y las pruebas bioquímicas sanguíneas). consulte los criterios de inclusión del artículo 9 y 10).
11. Enfermedad previa del SNC, como convulsiones, accidentes cerebrovasculares (isquemia/sangrado), demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune relacionada con el SNC.
12. En el momento de la selección, las enfermedades autoinmunes sistémicas confirmadas que requerían tratamiento de mantenimiento o las enfermedades autoinmunes sistémicas confirmadas se encontraban en la fase activa.

13. Función cardiovascular inestable:

    1. El infarto de miocardio ocurrió dentro de los 6 meses previos a la evaluación;
    2. La angina inestable ocurrió dentro de los 3 meses previos a la evaluación;
    3. Arritmias no controladas y clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular, arritmia torsades de pointes);
    4. Bloqueo auriculoventricular de grado II o III de Mobitz II;
    5. Clasificación de la New York Heart Function Society ≥3 insuficiencia cardíaca congestiva;
    6. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) o acompañada de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
14. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento de la evaluación. Admisión de sujetos HBsAg positivos y/o HBcAb positivos pero VHB-ADN negativos, y/o HCVAb positivos pero VHC-ARN negativos (si el informe del centro de estudio incluye un rango de valores de referencia, el límite superior de ADN-VHB y ARN-VHC normales las pruebas se basan en los valores de las pruebas en cada centro de estudio). Por encima del límite superior del valor de detección se define como "positivo"; Si el informe del centro de investigación solo muestra "negativo/positivo", "positivo" está sujeto al resultado del informe de prueba).
15. Historial de infección por VIH activa o VIH sérico conocido y anticuerpos positivos en la detección de sífilis.
16. Hay una infección activa no controlada que requiere tratamiento intravenoso con antibióticos, agentes antivirales o antifúngicos dentro de los 14 días previos a la quimioterapia previa al tratamiento con eluvial; Sin embargo, estos medicamentos se pueden utilizar como tratamiento preventivo (incluida la medicación intravenosa).
17. Tumores malignos que requieren tratamiento o tienen evidencia de recurrencia dentro de los 2 años anteriores a la detección (excepto el cáncer de piel no melanoma que se ha extirpado quirúrgicamente, el carcinoma cervical in situ curado, el cáncer de próstata localizado, el cáncer de vejiga en estadio bajo y el carcinoma ductal in situ). del pecho). Sin embargo, se admitieron sujetos con tumores que habían recibido >2 años de terapia radical previa y no tenían evidencia de recurrencia.
18. Uso de combinaciones de medicamentos/terapias combinadas expresamente prohibidas por el protocolo durante el cribado.
19. El investigador cree que existe alguna enfermedad, afección médica o disfunción del sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que pueda afectar la seguridad del sujeto o el cumplimiento del estudio.