F01 治疗自身免疫性疾病

纳入标准：

参与者必须满足以下所有纳入标准才能参加研究：

年龄≥18周岁且≤65周岁，性别不限。

不同适应症的特殊标准：

2.1 中度至重度活动性SLE患者需符合以下标准：

筛查前至少 6 个月根据欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会 (EULAR/ACR) SLE 分类标准 (Aringer 等人 2019) 诊断系统性红斑狼疮 (SLE)。

筛选时抗核抗体和/或抗双链 DNA 抗体呈阳性。

中度至重度活动性定义为： 筛查时 SLEDAI 2000 评分 ≥ 8 分 筛查前使用标准 SLE 治疗方案至少 2 个月后，疾病仍处于活动状态。

SLE的标准治疗方案包括糖皮质激素和/或抗疟药、联合免疫抑制剂/免疫调节剂(包括但不限于硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、来氟米特、伊拉莫德、甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司等)和/或生物制剂（包括但不限于利妥昔单抗、贝利尤单抗、替利西普等）。

2.2 复发或难治性AAV患者应符合以下标准：

2012 年教堂山共识会议 (CHCC) 定义的肉芽肿性多血管炎 (GPA) 和显微镜下多血管炎 (MPA) 的临床诊断；伯明翰血管炎活动评分 (BVAS) 第 3 版中至少一项主要项目，或至少三项其他项目；筛选时抗蛋白酶 3 (PR3-ANCA) 或抗髓过氧化物酶 (MPO-ANCA) 呈阳性；

复发/难治性定义为：

患有复发性 AAV 的受试者：糖皮质激素联合免疫抑制剂（环磷酰胺、利妥昔单抗）治疗至少 3 个月后，至少 1 次疾病复发（定义为 BVAS 评估中存在至少一项重要项目，或至少 3 项其他项目） 、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等）（BVAS评分0且糖皮质激素剂量≤7.5mg/天泼尼松或其他等效糖皮质激素药物）或连续两次评估1-2个新项目），且病前12周内出现疾病复发筛选；难治性AAV受试者：糖皮质激素联合免疫抑制剂（环磷酰胺、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等）至少3个月无效（BVAS评分为0且糖皮质激素剂量≤7.5 mg/天泼尼松或其他等效药物）糖皮质激素药物）； 2.3 中重度活动性IIM患者需符合以下标准： 根据2017年EULAR/ACR分类标准，诊断IIM的概率≥55%，分为皮肌炎（DM）、多发性肌炎（PM）、或基于首次发病年龄、皮肤和肌肉力量表现、实验室检查和肌肉活检特征的免疫介导坏死性肌病 (IMNM)；

疾病活动性/严重程度满足以下标准：

MMT-8 分数≤141（满分 150）；

至少满足 2 个其他 CSM 例外情况：

患者评估的总体活动度（基于视觉模拟量表（VAS）评分≥2分（范围0-10分）；医生评估的总体疾病活动度VAS评分≥2分（范围0-10分）；肌外整体活动度VAS评分≥2分（范围0-10分）；健康评估问卷（HAQ）评分≥0.25（范围0-3）。 至少 1 个肌酶水平 > 1.5 倍 ULN。 - 既往对糖皮质激素和至少一种其他免疫抑制剂或调节剂治疗不耐受或反应不足，要求： 以已知有效剂量使用糖皮质激素和至少 2 种免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酯等）治疗至少 3 个月; 2.4 复发/难治性活动性弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）受试者需满足以下标准：

- 根据2013年美国风湿病学会/欧洲风湿病学会联合会（ACR/EULAR）系统性硬化症（SSc）分类标准诊断为系统性硬化症；

根据 LeRoy 等人定义的标准，与弥漫性皮肤表现一致。 1988年，即广泛的皮肤纤维化，肘部和/或近端膝盖的皮肤受累；筛查时间质性肺疾病 (ILD) 的协调，45% 预测值 ≤ 用力肺活量 (FVC) ≤ 70% 预测值，或 40% 预测值 ≤ 肺一氧化碳弥散能力 (DLCO) ≤ 70% 预测值 复发/难治性定义为对常规治疗无效或疾病缓解后复发。

常规治疗是指使用糖皮质激素、环磷酰胺和至少一种免疫抑制/调节药物6个月≥6个月，包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素、利妥昔单抗、贝利尤单抗、替利西西普等。

- 活动定义为至少具有以下一项： 筛选时皮肤进展的证据，即过去 6 个月内 mRSS 评分增加 ≥10%；

筛查时存在以下任何间质性肺疾病 (ILD) 活动的证据：

过去 6 个月内新诊断 ILD；在过去 6 个月内患有 ILD 的参与者中，FVC 减少 10% 或 FVC 减少 5%，肺部一氧化碳 (DLCO) 弥散能力减少 15%。

预期生存期大于 6 个月。

足够的骨髓、肝、肾、肺、心脏和凝血功能，定义为：

• 血常规前7天内未输血和使用生长因子的骨髓功能：血红蛋白（Hb）≥80g/L，中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥50×109/L ;
• 肾功能：肌酐清除率（CCr）≥50ml/min，无水合辅助，血清肌酐≤正常上限的1.5倍；
• 肝功能：血清ALT、AST≤正常上限2.5倍，总胆红素≤正常上限1.5倍；
• 肺功能：室内通风条件下，无氧状态下血氧饱和度≥92%；无临床意义的胸腔积液；
• 心功能：左心室射血分数≥40%；超声心动图证实无临床意义的心包积液。 心电图未发现有临床意义的异常；

筛选期间，具有生育能力的女性受试者的血清妊娠检测结果必须为阴性（接受过绝育手术或绝经至少2年的女性被认为不具有生育能力）。 具有生育能力的女性受试者和男性受试者必须在整个临床研究期间以及最后一次研究治疗后1年内使用高效的避孕方法；同时，应承诺在最后一次研究治疗后1年内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）/精子用于辅助生殖。

自愿参加临床试验并签署知情同意书。

排除标准：

符合以下任何排除标准的受试者将不会被纳入本临床研究：

过去1年内患有严重肺部疾病，如中重度肺动脉高压（超声心动图平均肺动脉压>60 mmHg），筛查时需要储氧面罩氧疗或无创或有创呼吸机辅助呼吸原发性中枢神经系统淋巴瘤; SLE受试者需要排除过去3个月内出现过狼疮危象、活动性中枢神经系统狼疮、严重溶血性贫血、严重血小板减少性紫癜、严重中性粒细胞减少、严重心肌损害、严重狼疮肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重血管炎;

合并严重肾脏疾病，包括重症狼疮性肾炎、重症肾病综合征等。重症定义为：

• 在规定时间内接受过以下任何一种治疗：既往接受过肾移植；筛查前3个月内进行过透析或血浆置换；筛选前1个月内进行糖皮质激素脉冲治疗（定义为剂量≥500 mg/d泼尼松或同等剂量的其他糖皮质激素）；
• 研究期间需要接受以下任一治疗： 需要使用方案禁止的药物；需要透析或血浆置换；需要或计划进行肾移植。

严重心血管疾病史，包括但不限于：需要干预的症状性慢性心力衰竭、过去6个月内急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、严重心律失常史、中风；或纽约心脏协会（NYHA）III~IV级；除目标适应症以外的其他自身免疫性疾病史，包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、过敏性紫癜、类风湿性关节炎、冷球蛋白血症性血管炎、包涵体肌炎（IBM）、抗肾小球基底膜病、白塞氏病或高安氏动脉炎等；非IIM肌病家族史，例如药物引起的肌病；肌病、人类免疫缺陷病毒相关肌病、甲状腺疾病和肌病；有恶性肿瘤病史的患者，包括肿瘤相关的多发性肌炎/皮肌炎。 非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、局限性前列腺癌、低期膀胱癌、导管原位癌经手术切除并治愈的患者，或近两年康复且无复发迹象的患者年且不需要治疗；已知对F01或研究中可能使用的任何药物成分（包括氟达拉滨、环磷酰胺、托珠单抗）有过敏、超敏反应、不耐受或禁忌症的患者，或既往发生过严重过敏反应的患者；

在淋巴清除预处理之前的规定时间内接受过以下治疗的患者：

接受过自体/异体造血干细胞移植或CAR-T等细胞治疗； 2个月内进行糖皮质激素冲击治疗（定义为泼尼松剂量≥500mg/天或同等剂量的其他糖皮质激素）； 1个月内曾接受过生物制剂治疗，例如贝利尤单抗或替利西普； 1个月内接受过大手术、接受过活疫苗或接受过其他临床研究治疗；存在不受控制的活动性感染，需要在 14 天内使用全身抗生素、抗病毒或抗真菌药物进行治疗，预防性治疗除外。

泼尼松或同等糖皮质激素应在淋巴细胞清除前至少 7 天减少至 ≤20 mg/天 伴有活动性乙型肝炎 (HBV)、丙型肝炎 (HCV)、人类免疫缺陷病毒感染 (HIV) 或梅毒感染。

无论是否完成足够的治疗，筛查时存在活动性结核病的风险：根据研究者在筛查时判断，存在活动性结核病的体征或症状（例如发烧、咳嗽、盗汗和体重减轻）；筛查时或筛查前 6 个月内的任何时间记录的胸部影像（例如胸部 X 光检查、胸部 CT 扫描）显示活动性结核病；潜伏性结核感染的证据，例如筛查时γ-干扰素释放试验呈阳性；筛选期间使用方案禁止的药物组合/联合疗法；研究者认为患者不适合本研究的任何情况。