F01 dans le traitement des maladies auto-immunes

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inscrits à l'étude :

Âge ≥18 et ≤65 ans, sexe illimité.

Critères particuliers pour différentes indications :

2.1 Les patients atteints de LED actif modérément à sévèrement doivent répondre aux critères suivants :

Diagnostic du lupus érythémateux disséminé (LED) selon les critères de classification du LED de la Ligue européenne contre la rhumatologie/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) (Aringer et al 2019) au moins 6 mois avant le dépistage.

Anticorps antinucléaire positif et/ou anticorps anti-ADN double brin lors du dépistage.

Une activité modérée à sévère est définie comme : score SLEDAI 2000 ≥ 8 points au dépistage. La maladie reste active après au moins 2 mois d'utilisation du schéma thérapeutique standard du LED avant le dépistage.

Les schémas thérapeutiques standards pour le LED comprennent des glucocorticoïdes et/ou des antipaludiques, des immunosuppresseurs/immunomodulateurs combinés (y compris, mais sans s'y limiter, l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, le léflunomide, l'iratimod, le méthotrexate, le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil, la cyclosporine, le tacrolimus, etc.) et/ou des agents biologiques. (y compris, mais sans s'y limiter, le rituximab, le belimumab, le télitacicept, etc.).

2.2 Les patients présentant un AAV en rechute ou réfractaire doivent répondre aux critères suivants :

Diagnostic clinique de la granulomatose avec polyangite (GPA) et de la polyangéite microscopique (MPA) telle que définie par la Conférence de consensus de Chapel Hill (CHCC) de 2012 ; Au moins un élément majeur, ou au moins trois autres éléments, dans le score d'activité de vascularite de Birmingham (BVAS) version 3 ; Anti-protéase-3 (PR3-ANCA) ou antimyéloperoxydase (MPO-ANCA) positive lors du dépistage ;

En rechute/réfractaire est défini comme :

Sujets avec AAV en rechute : Au moins 1 récidive de la maladie (définie comme la présence d'au moins un élément important de l'évaluation BVAS, ou d'au moins 3 autres éléments) après au moins 3 mois de traitement par glucocorticoïdes en association avec des immunosuppresseurs (cyclophosphamide, rituximab). , azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, etc.) (score BVAS 0 et dose de glucocorticoïdes ≤ 7,5 mg/jour de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes équivalents) ou 1 à 2 nouveaux éléments lors de deux évaluations consécutives), et une récidive de la maladie est survenue dans les 12 semaines précédant au dépistage ; Sujets avec AAV réfractaire : Les glucocorticoïdes associés à des immunosuppresseurs (cyclophosphamide, rituximab, azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, etc.) depuis au moins 3 mois n'ont pas été efficaces (score BVAS de 0 et dose de glucocorticoïdes ≤ 7,5 mg/jour de prednisone ou autre équivalent). médicaments glucocorticoïdes); 2.3 Les patients atteints d'IIM modérément à sévèrement actif doivent répondre aux critères suivants : selon les critères de classification EULAR/ACR 2017, la probabilité de diagnostiquer l'IIM est ≥ 55 % et elle est classée comme dermatomyosite (DM), polymyosite (PM), ou myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) en fonction de l'âge au début, des performances de la peau et de la force musculaire, des tests de laboratoire et des caractéristiques de la biopsie musculaire ;

L’activité/gravité de la maladie répond aux critères suivants :

Score MMT-8 ≤141 sur 150 ;

Au moins deux des autres exceptions CSM sont remplies :

Activité globale évaluée par le patient (sur la base d'un score sur l'échelle visuelle analogique (EVA) ≥ 2 points (plage de 0 à 10 points) ; activité globale de la maladie évaluée par le médecin, score EVA ≥ 2 points (plage de 0 à 10 points) ; score EVA de mobilité globale extramusculaire ≥2 points (plage de 0 à 10 points) ; score au questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) ≥0,25 (plage de 0 à 3). Au moins 1 niveau d'enzyme musculaire > 1,5 fois la LSN. - Intolérance antérieure ou réponse inadéquate à un traitement par glucocorticoïdes et au moins un autre immunosuppresseur ou modulateur, nécessitant que : Traitement par glucocorticoïdes et au moins 2 immunosuppresseurs (azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, etc.) à des doses efficaces connues pendant au moins 3 mois ; 2.4 Les sujets atteints de sclérose systémique cutanée diffuse active en rechute/réfractaire (dcSSc) doivent répondre aux critères suivants :

- Sclérose systémique diagnostiquée selon les critères de classification 2013 de l'American College of Rheumatology/Fédération européenne des sociétés de rhumatologie (ACR/EULAR) pour la sclérose systémique (SSc) ;

Compatible avec des manifestations cutanées diffuses selon les critères définis par LeRoy et al. 1988, c'est-à-dire une fibrose cutanée étendue avec atteinte cutanée du coude et/ou du genou proximal ; Coordination des maladies pulmonaires interstitielles (MPI) lors du dépistage avec 45 % prédits ≤ capacité vitale forcée (CVF) ≤ 70 % prédits, ou 40 % prédits ≤ capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 70 % prédits Rechute/ réfractaire est défini comme une rechute après un échec de réponse au traitement conventionnel ou une rémission de la maladie.

Le traitement conventionnel fait référence à l'utilisation de glucocorticoïdes, de cyclophosphamide et d'au moins un médicament immunosuppresseur/modulateur pendant 6 mois ≥, dont l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, le méthotrexate, le léflunomide, le tacrolimus, la cyclosporine, le rituximab, le belimumab, le telitacicept, etc.

- L'activité est définie comme ayant au moins l'un des éléments suivants : Preuve de progression cutanée lors du dépistage, c'est-à-dire une augmentation ≥ 10 % du score mRSS au cours des 6 derniers mois ;

Preuve d'activité dans l'une des maladies pulmonaires interstitielles (MPI) suivantes lors du dépistage :

PID nouvellement diagnostiquée au cours des 6 derniers mois ; Réduction de 10 % de la CVF ou 5 % de réduction de la CVF avec une diminution de 15 % de la capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) chez les participants ayant déjà eu une PID au cours des 6 derniers mois.

La survie attendue est supérieure à 6 mois.

Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie, des reins, des poumons, du cœur et de la coagulation, définie comme :

• Fonction de la moelle osseuse sans transfusion sanguine ni utilisation de facteur de croissance dans les 7 jours précédant le prélèvement sanguin systématique : hémoglobine (Hb) ≥ 80 g/L, nombre de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, nombre de plaquettes (PLT) ≥ 50 × 109/L ;
• Fonction rénale : clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 ml/min sans assistance à l'hydratation, créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ;
• Fonction hépatique : ALT et AST sériques ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ;
• Fonction pulmonaire : dans des conditions de ventilation intérieure, la saturation en oxygène du sang à l'état sans oxygène est ≥ 92 % ; Il n’y avait pas d’épanchement pleural cliniquement significatif ;
• Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 40 % ; L'échocardiographie n'a confirmé aucun épanchement péricardique cliniquement significatif. Aucune anomalie cliniquement significative n'a été trouvée dans l'ECG ;

Pendant la période de dépistage, les résultats des tests sériques de grossesse des femmes fertiles doivent être négatifs (les femmes stérilisées chirurgicalement ou ménopausées depuis au moins 2 ans sont considérées comme non fertiles). Les sujets féminins fertiles et les sujets masculins doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces tout au long de la période d'étude clinique et dans l'année suivant le dernier traitement de l'étude ; Dans le même temps, il convient de s'engager à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes)/sperme pour la procréation assistée dans l'année suivant le dernier traitement à l'étude.

Participez volontairement à des essais cliniques et signez un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne seront pas admis à cette étude clinique :

Maladie pulmonaire grave au cours de la dernière année, telle qu'une hypertension pulmonaire modérée à sévère (pression artérielle pulmonaire moyenne échocardiographique > 60 mmHg), nécessitant une oxygénothérapie par masque de stockage d'oxygène ou un ventilateur non invasif ou invasif pour faciliter la respiration lors du dépistage Lymphome primitif du système nerveux central ; Les sujets lupiques doivent exclure les sujets qui ont eu une crise de lupus au cours des 3 derniers mois, un lupus actif du système nerveux central, une anémie hémolytique sévère, un purpura thrombocytopénique sévère, une neutropénie sévère, des lésions myocardiques graves, une pneumonie lupique sévère ou une hémorragie pulmonaire, une hépatite lupique sévère, une vascularite;

Associé à une maladie rénale sévère, notamment une néphrite lupique sévère, un syndrome néphrotique sévère, etc. Grave est défini comme :

• Avoir reçu l'un des traitements suivants dans le délai imparti : Greffe rénale antérieure ; Dialyse ou plasmaphérèse dans les 3 mois précédant le dépistage ; Corticothérapie pulsée (définie comme une dose ≥ 500 mg/j de prednisone ou une dose équivalente d'autres glucocorticoïdes) dans le mois précédant le dépistage ;
• Nécessité de recevoir l'un des traitements suivants pendant l'étude : Nécessité d'utiliser des médicaments interdits par le protocole ; Nécessité de dialyse ou de plasmaphérèse ; Une transplantation rénale est nécessaire ou planifiée.

Antécédents de maladie cardiovasculaire grave, y compris, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque chronique symptomatique nécessitant une intervention, infarctus aigu du myocarde au cours des 6 derniers mois, angine instable, antécédents d'arythmie sévère, accident vasculaire cérébral ; ou grade III ~ IV de la New York Heart Association (NYHA); Antécédents d'autres maladies auto-immunes autres que celles de l'indication cible, notamment granulomatose à éosinophiles avec polyangite (EGPA), purpura de Henoch-Schoenlein, polyarthrite rhumatoïde, vascularite à cryoglobulinémie, myosite à inclusions (IBM), maladie des membranes basales antiglomérulaires, maladie de Behcet ou Artérite de Takayasu, etc. ; Antécédents familiaux de myopathies non-IIM telles que celles d'origine médicamenteuse ; les myopathies, les myopathies associées au virus de l'immunodéficience humaine, les maladies thyroïdiennes et les myopathies ; Patients ayant des antécédents de tumeur maligne, y compris une polymyosite/dermatomyosite liée à une tumeur. Patients ayant été réséqués chirurgicalement et guéris d'un cancer de la peau autre que le mélanome, d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un cancer localisé de la prostate, d'un cancer de la vessie à un stade bas, d'un carcinome canalaire in situ ou de patients qui se sont rétablis sans signe de récidive au cours des deux dernières années. ans et ne nécessitent pas de traitement ; Patients présentant des allergies, une hypersensibilité, une intolérance ou des contre-indications connues au F01 ou à tout ingrédient de médicaments pouvant être utilisés dans l'étude (y compris la fludarabine, le cyclophosphamide, le tocilizumab), ou les patients ayant eu une réaction allergique grave dans le passé ;

Patients ayant reçu les traitements suivants dans le délai prescrit avant le prétraitement de la lymphodéplétion :

A reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues/allogéniques ou CAR-T et une autre thérapie cellulaire ; Corticothérapie pulsée dans les 2 mois (définie comme une dose ≥ 500 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'autres glucocorticoïdes) ; Avoir été traité avec des produits biologiques tels que le belimumab ou le telitacicept dans un délai d'un mois ; A subi une intervention chirurgicale majeure, a reçu un vaccin vivant ou a reçu un autre traitement d'étude clinique dans un délai d'un mois ; Présence d'une infection active incontrôlée nécessitant un traitement avec des antibiotiques systémiques, des médicaments antiviraux ou antifongiques dans les 14 jours, sauf pour un traitement prophylactique.

la prednisone ou les glucocorticoïdes équivalents doivent être réduits à ≤ 20 mg/jour au moins 7 jours avant la lymphodéplétion. Hépatite B (VHB), hépatite C (VHC), infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection par la syphilis active concomitante.

Risque de tuberculose active au moment du dépistage, indépendamment de l'achèvement d'un traitement adéquat : présence de signes ou de symptômes de tuberculose active (tels que fièvre, toux, sueurs nocturnes et perte de poids) jugés par l'investigateur lors du dépistage ; Imagerie thoracique (par exemple, radiographie pulmonaire, tomodensitométrie thoracique) documentée lors du dépistage ou à tout moment dans les 6 mois précédant le dépistage montrant une tuberculose active ; Preuve d'une infection tuberculeuse latente, telle qu'un test de libération d'interféron y positif, lors du dépistage ; Utilisation d’associations médicamenteuses/associations thérapeutiques interdites par le protocole lors du dépistage ; Toute situation dans laquelle l'investigateur estime que les patients ne conviennent pas à l'étude.