F01 i behandling av autoimmune sykdommer

Inklusjonskriterier:

Deltakerne må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å bli registrert i studien:

Alder ≥18 og ≤65 år, ubegrenset med kjønn.

Spesielle kriterier for ulike indikasjoner:

2.1 Pasienter med moderat til alvorlig aktiv SLE må oppfylle følgende kriterier:

Diagnose av systemisk lupus erythematosus (SLE) i henhold til European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassifiseringskriterier (Aringer et al 2019) minst 6 måneder før screening.

Positivt antinukleært antistoff, og/eller anti-dobbeltstrenget DNA-antistoff ved screening.

Moderat til alvorlig aktivitet er definert som: SLEDAI 2000-score ≥ 8 poeng ved screening. Sykdommen forblir aktiv etter minst 2 måneders bruk av standard SLE-behandlingsregime før screening.

Standard regimer for SLE inkluderer glukokortikoider og/eller antimalariamidler, kombinerte immunsuppressiva/immunmodulatorer (inkludert, men ikke begrenset til, azatioprin, mykofenolatmofetil, leflunomid, iratimod, metotreksat, cyklofosfamid, mykofenolatmofetil, tacrolimus, etc.), cyklosporin, etc.), (inkludert men ikke begrenset til rituximab, belimumab, telitaccept, etc.).

2.2 Pasienter med residiverende eller refraktær AAV bør oppfylle følgende kriterier:

Klinisk diagnose av granulomatose med polyangitt (GPA) og mikroskopisk polyangiitt (MPA) som definert av 2012 Chapel Hill Consensus Conference (CHCC); Minst ett hovedelement, eller minst tre andre elementer, i Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) versjon 3; Positiv anti-protease-3 (PR3-ANCA) eller antimyeloperoksidase (MPO-ANCA) ved screening;

Tilbakefall/refraktær er definert som:

Pasienter med residiverende AAV: Minst 1 sykdomsresidiv (definert som tilstedeværelsen av minst ett viktig element i BVAS-vurderingen, eller minst 3 andre elementer) etter minst 3 måneders behandling med glukokortikoider i kombinasjon med immunsuppressiva (cyklofosfamid, rituximab) , azatioprin, metotreksat, mykofenolatmofetil, etc.) (BVAS-score 0 og glukokortikoiddose ≤ 7,5 mg/dag prednison eller andre tilsvarende glukokortikoidmedisiner) eller 1-2 nye elementer i to påfølgende vurderinger), og tilbakefall av sykdommen skjedde innen 12 uker før. til screening; Pasienter med refraktær AAV: Glukokortikoider kombinert med immundempende midler (cyklofosfamid, rituximab, azatioprin, metotreksat, mykofenolatmofetil, etc.) i minst 3 måneder har ikke vært effektive (BVAS-score på 0 og glukokortikoiddose ≤ 7,5 mg/døgn tilsvarende 7,5 mg/dag). glukokortikoidmedisiner); 2.3 Pasienter med moderat til alvorlig aktiv IIM må oppfylle følgende kriterier: I henhold til 2017 EULAR/ACR klassifiseringskriteriene er sannsynligheten for å diagnostisere IIM ≥55 %, og den er klassifisert som dermatomyositt (DM), polymyositt (PM), eller immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) basert på alder ved første debut, hud- og muskelstyrkeytelse, laboratorietester og muskelbiopsifunksjoner;

Sykdomsaktivitet/alvorlighetsgrad oppfyller følgende kriterier:

MMT-8-score ≤141 av 150;

Minst 2 av de andre CSM-unntakene er oppfylt:

Pasientvurdert samlet aktivitet (basert på visuell analog skala (VAS)-score≥2 poeng (område 0-10 poeng); Legevurdert total sykdomsaktivitet VAS-score ≥2 poeng (område 0-10 poeng); Ekstramuskulær global mobilitet VAS-score ≥2 poeng (spredning 0-10 poeng); Health Assessment Questionnaire (HAQ) poengsum ≥0,25 (spredning 0-3). Minst 1 muskelenzymnivå > 1,5 ganger ULN. - Tidligere intoleranse eller utilstrekkelig respons på behandling med glukokortikoider og minst ett annet immunsuppressivt middel eller modulator, som krever at: Behandling med glukokortikoider og minst 2 immunsuppressiva (azatioprin, metotreksat, mykofenolatmofetil, etc.) ved kjente effektive doser i minst 3 måneder ; 2.4 Personer med residiverende/refraktær aktiv diffus kutan systemisk sklerose (dcSSc) må oppfylle følgende kriterier:

- Diagnostisert systemisk sklerose i henhold til klassifiseringskriteriene for systemisk sklerose (SSc) fra American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) 2013;

Overensstemmende med diffuse kutane manifestasjoner i henhold til kriteriene definert av LeRoy et al. 1988, dvs. omfattende hudfibrose med hudinvolvering i albuen og/eller det proksimale kneet; Koordinering av interstitielle lungesykdommer (ILD) ved screening med 45 % predikert ≤ forsert vitalkapasitet (FVC) ≤ 70 % predikert, eller 40 % predikert ≤ diffuserende kapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO) ≤ 70 % predikert/forutsagt tilbakefall refraktær er definert som tilbakefall etter manglende respons på konvensjonell terapi eller remisjon av sykdom.

Konvensjonell behandling refererer til bruk av glukokortikoider, cyklofosfamid og minst ett immunsuppressivt/modulerende medikament i 6 måneder ≥, inkludert azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, ciklosporin, rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

- Aktivitet er definert som å ha minst ett av følgende: Bevis på hudprogresjon ved screening, dvs. en ≥10 % økning i mRSS-score i løpet av de siste 6 månedene;

Bevis på aktivitet i noen av følgende interstitielle lungesykdommer (ILD) ved screening:

Nydiagnostisert ILD i løpet av de siste 6 månedene; 10 % reduksjon i FVC eller 5 % reduksjon i FVC med 15 % reduksjon i diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO) hos deltakere med tidligere ILD de siste 6 månedene.

Forventet overlevelse er større enn 6 måneder.

Tilstrekkelig benmarg-, lever-, nyre-, lunge-, hjerte- og koagulasjonsfunksjon, definert som:

• Benmargsfunksjon uten blodoverføring og bruk av vekstfaktor innen 7 dager før rutinemessig blod: hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L, nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L, antall blodplater (PLT) ≥ 50×109/L ;
• Nyrefunksjon: kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/min uten hydreringshjelp, serumkreatinin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense;
• Leverfunksjon: serum ALT og ASAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense, total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense;
• Lungefunksjon: Under innendørs ventilasjonsforhold er oksygenmetningen i blodet i ikke-oksygentilstand ≥ 92 %; Det var ingen klinisk signifikant pleural effusjon;
• Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 40 %; Ekkokardiografi bekreftet ingen klinisk signifikant perikardiell effusjon., Ingen klinisk signifikante abnormiteter ble funnet i EKG;

I løpet av screeningsperioden må resultatene av serumgraviditetstestene for fertile kvinnelige forsøkspersoner være negative (kvinner som har blitt kirurgisk sterilisert eller har vært i overgangsalderen i minst 2 år anses som ikke fertile). Fertile kvinnelige forsøkspersoner og mannlige forsøkspersoner må bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele den kliniske studieperioden og innen 1 år etter siste studiebehandling; Samtidig bør det forpliktes til ikke å donere egg (eggceller, oocytter)/spermier for assistert befruktning innen 1 år etter siste studiebehandling.

Delta frivillig i kliniske studier og signere informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil ikke bli tatt opp til denne kliniske studien:

Alvorlig lungesykdom det siste året, som moderat til alvorlig pulmonal hypertensjon (ekkokardiografisk gjennomsnittlig lungearterietrykk > 60 mmHg), som krever oksygenlagringsmaske oksygenbehandling eller ikke-invasiv eller invasiv ventilator for å hjelpe pusten ved screening Primært lymfom i sentralnervesystemet ; SLE-personer må ekskludere forsøkspersoner som har hatt lupuskrise de siste 3 månedene, aktiv lupus i sentralnervesystemet, alvorlig hemolytisk anemi, alvorlig trombocytopenisk purpura, alvorlig nøytropeni, alvorlig myokardskade, alvorlig lupus pneumoni eller lungeblødning, lupus, alvorlige blodårer. vaskulitt;

Kombinert med alvorlig nyresykdom, inkludert alvorlig lupus nefritis, alvorlig nefrotisk syndrom, etc. Alvorlig er definert som:

• Har mottatt noen av følgende behandlinger innen den angitte tiden: Tidligere nyretransplantasjon; Dialyse eller plasmaferese innen 3 måneder før screening; Puls glukokortikoidbehandling (definert som en dose ≥ 500 mg/d prednison eller tilsvarende dose av andre glukokortikoider) innen 1 måned før screening;
• Trenger å motta en av følgende behandlinger i løpet av studien: Trenger å bruke protokoll forbudte medisiner; Behov for dialyse eller plasmaferese; Nyretransplantasjon er nødvendig eller planlagt.

Anamnese med alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til: symptomatisk kronisk hjertesvikt som krever intervensjon, akutt hjerteinfarkt de siste 6 månedene, ustabil angina, alvorlig arytmi i anamnesen, hjerneslag; eller New York Heart Association (NYHA) grad III~IV; Anamnese med andre autoimmune sykdommer enn de for målindikasjonen, inkludert eosinofil granulomatose med polyangitt (EGPA), Henoch-Schoenlein purpura, revmatoid artritt, kryoglobulinemi vaskulitt, inklusjonskroppsmyositt (IBM), anti-glomerulær basalmembransykdom eller Behcet-sykdom, Takayasus arteritt, etc; Familiehistorie med ikke-IIM myopatier som medikamentindusert; myopatier, humant immunsviktvirus-assosierte myopatier, skjoldbruskkjertelsykdommer og myopatier; Pasienter med malignitet i anamnesen, inkludert tumorrelatert polymyositt/dermatomyositt. Pasienter som har blitt kirurgisk resektert og kurert for ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, lokalisert prostatakreft, lavt stadium blærekreft, duktalt karsinom in situ, eller pasienter som har kommet seg uten tegn på tilbakefall de siste to siste år og krever ikke behandling; Pasienter med kjente allergier, overfølsomhet, intoleranse eller kontraindikasjoner mot F01 eller en hvilken som helst ingrediens i legemidler som kan brukes i studien (inkludert fludarabin, cyklofosfamid, tocilizumab), eller pasienter som har hatt en alvorlig allergisk reaksjon tidligere;

Pasienter som har mottatt følgende behandlinger innen den foreskrevne tidsrammen før forbehandling av lymfodeplesjon:

Mottatt autolog/allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller CAR-T og annen celleterapi; Pulsbehandling med glukokortikoid innen 2 måneder (definert som en dose på ≥500 mg/dag prednison eller tilsvarende dose av andre glukokortikoider); Har blitt behandlet med biologiske midler som belimumab eller telitaccept innen 1 måned; Mottok større operasjoner, mottok levende vaksine eller mottok annen klinisk studiebehandling innen 1 måned; Tilstedeværelse av ukontrollert aktiv infeksjon som krever behandling med systemiske antibiotika, antivirale eller soppdrepende legemidler innen 14 dager, bortsett fra profylaktisk behandling.

Prednison eller tilsvarende glukokortikoider bør reduseres til ≤20 mg/dag minst 7 dager før lymfodeplesjon. Samtidig aktiv hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), human immunsviktvirusinfeksjon (HIV) eller syfilisinfeksjon.

Risiko for aktiv tuberkulose ved screening, uavhengig av fullføring av adekvat behandling: tilstedeværelse av tegn eller symptomer på aktiv tuberkulose (som feber, hoste, nattesvette og vekttap) som bedømt av etterforskeren ved screening; Avbildning av brystet (f.eks. røntgen av thorax, CT-skanning av brystet) dokumentert ved screening eller når som helst innen 6 måneder før screening som viser aktiv tuberkulose; Bevis på latent tuberkuloseinfeksjon, slik som en positiv γ-interferonfrigjøringstest, ved screening; Bruk av medikamentkombinasjoner/kombinasjonsterapier forbudt i henhold til protokollen under screening; Eventuelle situasjoner som etterforskeren mener pasientene ikke er egnet for studien.