F01 nel trattamento delle malattie autoimmuni

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati nello studio:

Età ≥18 e ≤65 anni, sesso illimitato.

Criteri speciali per diverse indicazioni:

2.1 I pazienti con LES attivo da moderato a grave devono soddisfare i seguenti criteri:

Diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) secondo i criteri di classificazione del LES della European League Against Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) (Aringer et al 2019) almeno 6 mesi prima dello screening.

Positività agli anticorpi antinucleari e/o agli anticorpi anti-DNA a doppia elica allo screening.

L'attività da moderata a grave è definita come: punteggio SLEDAI 2000 ≥ 8 punti allo screening. La malattia rimane attiva dopo almeno 2 mesi di utilizzo del regime di trattamento standard per il LES prima dello screening.

I regimi standard per il LES includono glucocorticoidi e/o antimalarici, immunosoppressori/immunomodulatori combinati (inclusi ma non limitati a azatioprina, micofenolato mofetile, leflunomide, iratimod, metotrexato, ciclofosfamide, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, ecc.) e/o agenti biologici (inclusi ma non limitati a rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.).

2.2 I pazienti con AAV recidivante o refrattario devono soddisfare i seguenti criteri:

Diagnosi clinica di granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangite microscopica (MPA) come definita dalla Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) del 2012; Almeno un elemento importante, o almeno altri tre elementi, nel Birmingham Vasculite Activity Score (BVAS) versione 3; Positività anti-proteasi-3 (PR3-ANCA) o antimieloperossidasi (MPO-ANCA) allo screening;

La recidiva/refrattarietà è definita come:

Soggetti con AAV recidivante: almeno 1 recidiva di malattia (definita come la presenza di almeno un elemento importante nella valutazione BVAS, o almeno altri 3 elementi) dopo almeno 3 mesi di trattamento con glucocorticoidi in associazione con immunosoppressori (ciclofosfamide, rituximab , azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, ecc.) (punteggio BVAS 0 e dose di glucocorticoidi ≤ 7,5 mg/die di prednisone o altri farmaci glucocorticoidi equivalenti) o 1-2 nuovi elementi in due valutazioni consecutive), e la recidiva della malattia si è verificata nelle 12 settimane precedenti allo screening; Soggetti con AAV refrattaria: i glucocorticoidi combinati con immunosoppressori (ciclofosfamide, rituximab, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, ecc.) per almeno 3 mesi non sono stati efficaci (punteggio BVAS pari a 0 e dose di glucocorticoidi ≤ 7,5 mg/die di prednisone o altro equivalente farmaci glucocorticoidi); 2.3 I pazienti con IIM attiva da moderata a severa devono soddisfare i seguenti criteri: Secondo i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017, la probabilità di diagnosticare IIM è ≥55% ed è classificata come dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), o miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) in base all'età di prima insorgenza, alle prestazioni di forza cutanea e muscolare, ai test di laboratorio e alle caratteristiche della biopsia muscolare;

L’attività/gravità della malattia soddisfa i seguenti criteri:

Punteggio MMT-8 ≤141 su 150;

Sono soddisfatte almeno 2 delle altre eccezioni CSM:

Attività complessiva valutata dal paziente (sulla base del punteggio della scala analogica visiva (VAS) ≥ 2 punti (intervallo 0-10 punti); Punteggio VAS dell'attività complessiva della malattia valutato dal medico ≥ 2 punti (intervallo 0-10 punti); Punteggio VAS della mobilità globale extramuscolare ≥ 2 punti (intervallo 0-10 punti); punteggio del questionario di valutazione della salute (HAQ) ≥ 0,25 (intervallo 0-3). Almeno 1 livello di enzima muscolare > 1,5 volte ULN. - Precedente intolleranza o risposta inadeguata al trattamento con glucocorticoidi e almeno un altro immunosoppressore o modulatore, che richiede: Trattamento con glucocorticoidi e almeno 2 immunosoppressori (azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, ecc.) a dosi efficaci note per almeno 3 mesi ; 2.4 I soggetti con sclerosi sistemica cutanea diffusa attiva recidivante/refrattaria (dcSSc) devono soddisfare i seguenti criteri:

- Sclerosi sistemica diagnosticata secondo i criteri di classificazione della sclerosi sistemica (SSc) dell'American College of Rheumatology/European Federation of Rheumatological Societies (ACR/EULAR) del 2013;

Coerente con manifestazioni cutanee diffuse secondo i criteri definiti da LeRoy et al. 1988, cioè fibrosi cutanea estesa con coinvolgimento cutaneo del gomito e/o del ginocchio prossimale; Coordinazione delle malattie polmonari interstiziali (ILD) allo screening con 45% del predetto ≤ capacità vitale forzata (FVC) ≤ 70% del predetto, o 40% del predetto ≤ capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) ≤ 70% del predetto Recidiva/ refrattario è definito come recidiva dopo la mancata risposta alla terapia convenzionale o la remissione della malattia.

Il trattamento convenzionale si riferisce all'uso di glucocorticoidi, ciclofosfamide e almeno un farmaco immunosoppressore/modulante per 6 mesi ≥, inclusi azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

- L'attività è definita come avente almeno uno dei seguenti: evidenza di progressione cutanea allo screening, ovvero un aumento ≥ 10% del punteggio mRSS negli ultimi 6 mesi;

Evidenza di attività in una qualsiasi delle seguenti malattie polmonari interstiziali (ILD) allo screening:

ILD di nuova diagnosi negli ultimi 6 mesi; Riduzione del 10% della FVC o riduzione del 5% della FVC con una diminuzione del 15% della capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) nei partecipanti con precedente ILD negli ultimi 6 mesi.

La sopravvivenza prevista è superiore a 6 mesi.

Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato, dei reni, dei polmoni, del cuore e della coagulazione, definita come:

• Funzionalità del midollo osseo senza trasfusione di sangue e utilizzo di fattori di crescita entro 7 giorni prima del prelievo di sangue di routine: emoglobina (Hb) ≥ 80 g/L, conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 50×109/L ;
• Funzionalità renale: clearance della creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min senza assistenza di idratazione, creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma;
• Funzionalità epatica: ALT e AST sierici ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma, bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma;
• Funzione polmonare: in condizioni di ventilazione interna, la saturazione di ossigeno nel sangue nello stato privo di ossigeno è ≥ 92%; Non c'era versamento pleurico clinicamente significativo;
• Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 40%; L’ecocardiografia non ha confermato alcun versamento pericardico clinicamente significativo. Non sono state riscontrate anomalie clinicamente significative nell'ECG;

Durante il periodo di screening, i risultati dei test di gravidanza sul siero di soggetti di sesso femminile fertili devono essere negativi (sono considerate non fertili le donne che sono state sterilizzate chirurgicamente o che sono in menopausa da almeno 2 anni). I soggetti di sesso femminile e maschile fertili devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante tutto il periodo dello studio clinico ed entro 1 anno dall'ultimo trattamento in studio; Allo stesso tempo, dovrebbe essere assunto l’impegno a non donare ovuli (ovociti, ovociti)/sperma per la riproduzione assistita entro 1 anno dall’ultimo trattamento in studio.

Partecipare volontariamente agli studi clinici e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno ammessi a questo studio clinico:

Grave malattia polmonare nell'ultimo anno, come ipertensione polmonare da moderata a grave (pressione arteriosa polmonare media ecocardiografica > 60 mmHg), che richiede ossigenoterapia con maschera di accumulo di ossigeno o ventilatore non invasivo o invasivo per assistere la respirazione durante lo screening Linfoma primario del sistema nervoso centrale ; I soggetti con LES devono escludere i soggetti che hanno avuto crisi di lupus negli ultimi 3 mesi, lupus attivo del sistema nervoso centrale, anemia emolitica grave, porpora trombocitopenica grave, neutropenia grave, danno miocardico grave, polmonite lupica grave o emorragia polmonare, epatite lupus grave, vasculite;

In combinazione con una grave malattia renale, inclusa una grave nefrite lupica, una grave sindrome nefrosica, ecc. Grave è definita come:

• Aver ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro il tempo specificato: Precedente trapianto di rene; Dialisi o plasmaferesi entro 3 mesi prima dello screening; Terapia pulsata con glucocorticoidi (definita come una dose ≥ 500 mg/die di prednisone o dose equivalente di altri glucocorticoidi) entro 1 mese prima dello screening;
• Necessità di ricevere uno dei seguenti trattamenti durante lo studio: Necessità di utilizzare farmaci proibiti dal protocollo; Necessità di dialisi o plasmaferesi; È necessario o pianificato il trapianto di rene.

Storia di grave malattia cardiovascolare, inclusa ma non limitata a: insufficienza cardiaca cronica sintomatica che richiede intervento, infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi, angina instabile, storia di grave aritmia, ictus; o grado III~IV della New York Heart Association (NYHA); Anamnesi di altre malattie autoimmuni diverse da quelle previste per l'indicazione target, tra cui granulomatosi eosinofila con poliangite (EGPA), porpora di Henoch-Schoenlein, artrite reumatoide, vasculite crioglobulinemia, miosite da corpi inclusi (IBM), malattia anti-membrana basale glomerulare, malattia di Behçet o Arterite di Takayasu, ecc; Storia familiare di miopatie non-IIM come quelle indotte da farmaci; miopatie, miopatie associate al virus dell'immunodeficienza umana, malattie della tiroide e miopatie; Pazienti con una storia di tumori maligni, inclusa polimiosite/dermatomiosite correlata al tumore. Pazienti che sono stati asportati chirurgicamente e curati per cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice, cancro della prostata localizzato, cancro della vescica a basso stadio, carcinoma duttale in situ o pazienti che si sono ripresi senza evidenza di recidiva negli ultimi due anni e non richiedono cure; Pazienti con allergie note, ipersensibilità, intolleranza o controindicazioni a F01 o a qualsiasi ingrediente dei farmaci che possono essere utilizzati nello studio (inclusi fludarabina, ciclofosfamide, tocilizumab) o pazienti che hanno avuto una grave reazione allergica in passato;

Pazienti che hanno ricevuto i seguenti trattamenti entro il periodo di tempo prescritto prima del pretrattamento per la linfodeplezione:

Ricevuto trapianto autologo/allogenico di cellule staminali emopoietiche o CAR-T e altra terapia cellulare; Terapia pulsata con glucocorticoidi entro 2 mesi (definita come una dose di prednisone ≥ 500 mg/die o dose equivalente di altri glucocorticoidi); Sono stati trattati con farmaci biologici come belimumab o telitacicept entro 1 mese; Ha ricevuto un intervento chirurgico importante, ha ricevuto un vaccino vivo o ha ricevuto un altro trattamento in uno studio clinico entro 1 mese; Presenza di infezione attiva non controllata che richiede trattamento con antibiotici sistemici, farmaci antivirali o antifungini entro 14 giorni, ad eccezione della terapia profilattica.

il prednisone o glucocorticoidi equivalenti deve essere ridotto a ≤ 20 mg/die almeno 7 giorni prima della linfodeplezione. Concomitanza di epatite attiva B (HBV), epatite C (HCV), infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da sifilide.

Rischio di tubercolosi attiva allo screening, indipendentemente dal completamento di un trattamento adeguato: presenza di segni o sintomi di tubercolosi attiva (come febbre, tosse, sudorazione notturna e perdita di peso) secondo il giudizio dello sperimentatore allo screening; Imaging del torace (ad es. Radiografia del torace, TAC del torace) documentato allo screening o in qualsiasi momento entro 6 mesi prima dello screening che mostri tubercolosi attiva; Prova di infezione tubercolare latente, come un test di rilascio dell'interferone γ positivo, allo screening; Utilizzo di combinazioni di farmaci/terapie combinate vietate dal protocollo durante lo screening; Qualsiasi situazione in cui lo sperimentatore ritiene che i pazienti non siano idonei per lo studio.