F01 в лечении аутоиммунных заболеваний

Критерии включения:

Для участия в исследовании участники должны соответствовать всем следующим критериям включения:

Возраст ≥18 и ≤65 лет, пол не ограничен.

Специальные критерии для различных показаний:

2.1 Пациенты с активной СКВ средней и тяжелой степени должны соответствовать следующим критериям:

Диагностика системной красной волчанки (СКВ) в соответствии с классификационными критериями СКВ Европейской лиги против ревматологии/Американской коллегии ревматологов (EULAR/ACR) (Aringer et al 2019) не менее чем за 6 месяцев до скрининга.

Положительный результат антинуклеарного антитела и/или антитела против двухцепочечной ДНК при скрининге.

Активность от умеренной до тяжелой определяется как: Оценка SLEDAI 2000 ≥ 8 баллов при скрининге. Заболевание остается активным после как минимум 2 месяцев применения стандартной схемы лечения СКВ до скрининга.

Стандартные схемы лечения СКВ включают глюкокортикоиды и/или противомалярийные препараты, комбинированные иммунодепрессанты/иммуномодуляторы (включая, помимо прочего, азатиоприн, микофенолата мофетил, лефлуномид, иратимод, метотрексат, циклофосфамид, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус и т. д.) и/или биологические препараты. (включая, помимо прочего, ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и т. д.).

2.2 Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным ААВ должны соответствовать следующим критериям:

Клинический диагноз гранулематоза с полиангитом (ГПА) и микроскопическим полиангиитом (МПА) согласно определению Консенсусной конференции Чапел-Хилл 2012 г. (CHCC); По крайней мере один основной пункт или по крайней мере три других пункта Бирмингемской шкалы активности васкулита (BVAS), версия 3; Положительный результат на антипротеазу-3 (PR3-ANCA) или антимиелопероксидазу (MPO-ANCA) при скрининге;

Рецидивирующий/рефрактерный определяется как:

Субъекты с рецидивирующим ААВ: по меньшей мере 1 рецидив заболевания (определяемый как наличие хотя бы одного важного показателя по шкале BVAS или по меньшей мере 3 других показателей) после как минимум 3 месяцев лечения глюкокортикоидами в сочетании с иммунодепрессантами (циклофосфамид, ритуксимаб). , азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил и т. д.) (0 баллов по шкале BVAS и доза глюкокортикоидов ≤ 7,5 мг/день, преднизолон или другие эквивалентные глюкокортикоидные препараты) или 1–2 новых препарата в двух последовательных исследованиях), а рецидив заболевания произошел в течение 12 недель до этого. на скрининг; Субъекты с рефрактерным ААВ: глюкокортикоиды в сочетании с иммунодепрессантами (циклофосфамид, ритуксимаб, азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил и т. д.) в течение как минимум 3 месяцев не были эффективны (оценка BVAS 0 и доза глюкокортикоидов ≤ 7,5 мг/день, преднизолон или другой эквивалент). глюкокортикоидные препараты); 2.3 Пациенты с умеренной и тяжелой активностью ИИМ должны соответствовать следующим критериям: Согласно классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года, вероятность диагностики ИИМ составляет ≥55%, и он классифицируется как дерматомиозит (СД), полимиозит (ПМ), или иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИМНМ) в зависимости от возраста начала заболевания, показателей силы кожи и мышц, лабораторных тестов и особенностей мышечной биопсии;

Активность/тяжесть заболевания соответствует следующим критериям:

Оценка ММТ-8 ≤141 из 150;

Соблюдаются как минимум два других исключения CSM:

Общая активность по оценке пациента (на основе визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) ≥2 баллов (диапазон 0–10 баллов); Общая активность заболевания по оценке врача ВАШ ≥2 баллов (диапазон 0–10 баллов); Оценка внемышечной глобальной подвижности по ВАШ ≥2 баллов (диапазон 0–10 баллов), балл по опроснику оценки здоровья (HAQ) ≥0,25 (диапазон 0–3). По крайней мере, уровень 1 мышечного фермента превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза. - Предыдущая непереносимость или неадекватный ответ на лечение глюкокортикоидами и по крайней мере одним другим иммунодепрессантом или модулятором, требующие, чтобы: Лечение глюкокортикоидами и как минимум 2 иммунодепрессантами (азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил и т. д.) в известных эффективных дозах в течение не менее 3 месяцев. ; 2.4 Субъекты с рецидивирующим/рефрактерным активным диффузным системным склерозом кожи (dcSSc) должны соответствовать следующим критериям:

- Диагностированный системный склероз в соответствии с классификационными критериями системной склеродермии (SSc) Американской коллегии ревматологов/Европейской федерации ревматологических обществ (ACR/EULAR) 2013 года;

Соответствует диффузным кожным проявлениям в соответствии с критериями, определенными LeRoy et al. 1988, то есть обширный фиброз кожи с поражением кожи локтевого и/или проксимального отдела коленного сустава; Координация интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) при скрининге с прогнозируемой 45% ≤ форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) ≤ 70% прогнозируемая или 40% прогнозируемая ≤ диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) ≤ 70% прогнозируемая Рецидив/ Рефрактерный определяется как рецидив после неэффективности традиционной терапии или ремиссии заболевания.

Традиционное лечение подразумевает использование глюкокортикоидов, циклофосфамида и по крайней мере одного иммунодепрессанта/модулирующего препарата в течение 6 месяцев ≥, включая азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и т. д.

- Активность определяется как наличие хотя бы одного из следующих признаков: Признаки прогрессирования состояния кожи при скрининге, т.е. увеличение показателя mRSS на ≥10% за последние 6 месяцев;

Доказательства активности любого из следующих интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) при скрининге:

Впервые диагностированный ИЗЛ в течение последних 6 месяцев; 10% снижение ФЖЕЛ или 5% снижение ФЖЕЛ при 15% снижении диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) у участников с предшествующим ИЗЛ за последние 6 месяцев.

Ожидаемая выживаемость превышает 6 месяцев.

Адекватная функция костного мозга, печени, почек, легких, сердца и свертывания крови, определяемая как:

• Функция костного мозга без переливания крови и использования факторов роста в течение 7 дней перед плановым анализом крови: гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л, количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×109/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥ 50×109/л ;
• Функция почек: клиренс креатинина (CCr) ≥ 50 мл/мин без помощи гидратации, креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы;
• Функция печени: сывороточные АЛТ и АСТ ≤ 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы, общий билирубин ≤ 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы;
• Функция легких: В условиях вентиляции помещений насыщение крови кислородом в бескислородном состоянии составляет ≥ 92%; Клинически значимого плеврального выпота не наблюдалось;
• Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка ≥ 40%; Эхокардиография не подтвердила клинически значимого выпота в перикарде. На ЭКГ клинически значимых отклонений обнаружено не было;

В период скрининга результаты сывороточного теста на беременность у фертильных женщин должны быть отрицательными (женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в менопаузе в течение не менее 2 лет, считаются нефертильными). Фертильные женщины и мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего периода клинического исследования и в течение 1 года после последнего исследуемого лечения; В то же время следует принять обязательство не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты)/сперму для вспомогательных репродуктивных технологий в течение 1 года после последнего исследуемого лечения.

Добровольно участвовать в клинических исследованиях и подписывать информированное согласие.

Критерий исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не будут допущены к этому клиническому исследованию:

Тяжелое заболевание легких за последний год, например легочная гипертензия от умеренной до тяжелой степени (среднее эхокардиографическое давление в легочной артерии > 60 мм рт.ст.), требующее кислородной терапии с маской для хранения кислорода или неинвазивной или инвазивной искусственной вентиляции легких для облегчения дыхания при скрининге Первичная лимфома центральной нервной системы ; Субъекты СКВ должны исключить субъектов, у которых за последние 3 месяца был волчаночный криз, активная волчанка центральной нервной системы, тяжелая гемолитическая анемия, тяжелая тромбоцитопеническая пурпура, тяжелая нейтропения, тяжелое повреждение миокарда, тяжелая волчаночная пневмония или легочное кровотечение, тяжелый волчаночный гепатит, тяжелая форма волчаночного гепатита. васкулит;

Сочетается с тяжелыми заболеваниями почек, в том числе тяжелым волчаночным нефритом, тяжелым нефротическим синдромом и др. Тяжелая степень определяется как:

• Получили любое из следующих методов лечения в течение указанного времени: Предыдущая трансплантация почки; Диализ или плазмаферез в течение 3 месяцев до скрининга; Пульс-терапия глюкокортикоидами (определяемая как доза преднизолона ≥ 500 мг/сут или эквивалентная доза других глюкокортикоидов) в течение 1 месяца до скрининга;
• Во время исследования необходимо пройти одно из следующих методов лечения: Необходимо использовать запрещенные протоколом лекарства; Необходимость диализа или плазмафереза; Требуется или планируется трансплантация почки.

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего: симптоматическую хроническую сердечную недостаточность, требующую вмешательства, острый инфаркт миокарда за последние 6 месяцев, нестабильную стенокардию, тяжелую аритмию в анамнезе, инсульт; или Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) III–IV степени; Другие аутоиммунные заболевания в анамнезе, кроме тех, которые являются целевыми показаниями, включая эозинофильный гранулематоз с полиангитом (EGPA), пурпуру Геноха-Шенлейна, ревматоидный артрит, криоглобулинемический васкулит, миозит с включенными тельцами (IBM), болезнь антигломерулярной базальной мембраны, болезнь Бехчета или артериит Такаясу и др.; Семейный анамнез миопатий, не связанных с IIM, например, вызванных приемом лекарств; миопатии, миопатии, ассоциированные с вирусом иммунодефицита человека, заболевания щитовидной железы и миопатии; Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, включая полимиозит/дерматомиозит, связанный с опухолью. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию и излеченные от немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, локализованного рака простаты, рака мочевого пузыря низкой стадии, протокового рака in situ, или пациенты, выздоровевшие без признаков рецидива в течение последних двух лет. лет и не требуют лечения; Пациенты с известной аллергией, гиперчувствительностью, непереносимостью или противопоказаниями к F01 или любому ингредиенту лекарств, которые могут использоваться в исследовании (включая флударабин, циклофосфамид, тоцилизумаб), или пациенты, у которых в прошлом была тяжелая аллергическая реакция;

Пациенты, которые получили следующее лечение в течение предписанного периода времени до предварительного лечения толимфодеплеции:

Получил аутологичную/аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или CAR-T и другую клеточную терапию; Пульс-терапия глюкокортикоидами в течение 2 месяцев (определяется как доза преднизолона ≥500 мг/день или эквивалентная доза других глюкокортикоидов); Лечились биологическими препаратами, такими как белимумаб или телитацицепт, в течение 1 месяца; Перенесли серьезную операцию, получили живую вакцину или получили другое лечение в рамках клинических исследований в течение 1 месяца; Наличие неконтролируемой активной инфекции, требующей лечения системными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами в течение 14 дней, за исключением профилактической терапии.

дозу преднизолона или эквивалентных глюкокортикоидов следует снизить до уровня ≤20 мг/день по крайней мере за 7 дней до лимфодеплеции. Сопутствующий активный гепатит B (HBV), гепатит C (HCV), инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или сифилис.

Риск активного туберкулеза при скрининге, независимо от завершения адекватного лечения: наличие признаков или симптомов активного туберкулеза (таких как лихорадка, кашель, ночная потливость и потеря веса), по мнению исследователя при скрининге; Визуализация грудной клетки (например, рентгенография грудной клетки, КТ грудной клетки), документированная при скрининге или в любое время в течение 6 месяцев до скрининга, показывающая активный туберкулез; Доказательства латентной туберкулезной инфекции, такие как положительный тест на высвобождение γ-интерферона при скрининге; Использование комбинаций препаратов/комбинированной терапии, запрещенных протоколом, во время скрининга; Любые ситуации, в которых, по мнению исследователя, пациенты не подходят для исследования.